Oral tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is a dietary supplement and medication for the treatment of primary biliary cirrhosis. It is currently being tested in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), alone or in combination with sodium phenylbutyrate (Relyvrio/AMX0035). It is also used in traditional Chinese medicine.

Current evidence indicates a protective effect of TUDCA in ALS, alone or in combination with phenylbutyrate (PB) at doses of 2000 mg/day.

Phenylbutyrate alone was tested in a phase II clinical study in 2009 for ALS, but the results appear to have been negative. On the contrary, TUDCA has been evaluated in clinical trials in the United States (2010) and South Korea (2012) and is approved in South Korea for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis. However, gastrointestinal adverse events are common.

Italian scientists became interested and carried out their own clinical trial in 2015. The results were very encouraging. It appears that Italian patients subsequently often took TUDCA in a controlled manner. As ALS is an incurable disease, the Emilia-Romagna Regional Health System (ERR) supports the off-label use of treatments that have shown promising evidence in early clinical studies. In this context, since 2015, TUDCA has been prescribed by specialized ALS centers operating in ERR, which participate in the ERR ALS register.

This recent Italian study aimed to determine, in a real-world setting, whether TUDCA had an impact on the overall survival of ALS patients treated with this drug compared to patients who received only standard care.

This propensity score-matched study was conducted in the Emilia-Romagna region. A propensity score-matched cohort study aims to reduce the impact of confounding variables (factors that could skew results) by matching subjects into two groups based on their propensity scores. Propensity scores are calculated to mimic the randomization of subjects, characteristic of double-blind clinical studies. However, propensity scores are defined by researchers, biases may exist. In a double-blind clinical study, researchers and participants do not know who is receiving the treatment and who is in the control (placebo) group. This blinding aims to eliminate bias and ensure that the results are objective.

In practice, clinical trials are often outsourced and are not as rigorous as they seem in theory. Additionally, companies and sponsors typically attempt to distort unsuccessful results by performing unscientific post-hoc analyzes and shifting the focus to obscure biomarkers. In addition, patients lie, how can we know that we have a 1 in 2 chance of being in the placebo arm without also taking supplements just in case? Thus, a propensity score matched study should certainly not be dismissed on the grounds that it is not a double-blind clinical study.

Of 627 ALS patients diagnosed between January 1, 2015 and June 30, 2021 and recorded in the registry with available death/tracheostomy information, 86 patients took TUDCA and were matched in a 1:2 ratio with 172 patients who received only usual care.

This matching (propensity scores) was performed based on age at onset, sex, phenotype, latency to diagnosis, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) at first visit, rate of disease progression at first visit, and BMI at diagnosis. The primary endpoint was the difference in survival (time from symptom onset to tracheostomy/death) between patients exposed to TUDCA and those not exposed.

TUDCA-exposed patients were then stratified based on dosage (less than or equal to 1000 mg/day or more) and duration (less than or equal to 12 months or more) of treatment. Median overall survival was 49 months in those treated with TUDCA and 36 months in the control group. This increase in survival is double that provided by Relyvrio/AMX0035. enter image description here There was a reduced risk of death observed in patients exposed to a higher dosage (defined as ≥ 1000 mg/day) of TUDCA compared to both the control group and those with lower TUDCA dosages.

TUDCA was generally well-tolerated, except for a minority of patients (n = 7, 8.1%) who discontinued treatment due to side effects, primarily gastrointestinal and mild in severity; only 2 adverse events required hospital access so beware of strong doses of TUDCA on the long term.

There is an ongoing phase III clinical trial of TUDCA in Europe (NCT03800524), its results will probably be available in early 2024.

It's well recognized that physical activity plays a very important role for patients with Parkinson's disease. It may be responsible for systemic and in particular neuronal plasticity, but there is little scientific research on this topic. enter image description here Indeed, during physical activity, a number of myokines and metabolites are released into the bloodstream, many of which can cross the blood-brain barrier and exert effects on the central nervous system.

Research has demonstrated that physical activity not only prevents cognitive decline and the risk of dementia in older adults and other neurodegenerative diseases, but also alleviates motor deficits, and alleviates neurological impairments.

Furthermore, recent studies have indicated that intensive and cognitively demanding programs can induce plastic changes in the brain in people with Parkinson's disease. In healthy subjects, the beneficial effects induced are mediated by an improvement in mitochondrial function and mitophagy.

This is relevant since mitochondrial dysfunction is a key phenomenon associated with early-onset Parkinson's disease, which occurs before the onset of motor symptoms.

Indicators of the neurodegenerative process of Parkinson's disease can be detected in the fibroblasts of patients with Parkinson's disease. Recent studies examining skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease have indeed revealed metabolic and mitochondrial abnormalities.

The PARKEX trial is an open-label randomized clinical trial.

The PARKEX study is the first clinical trial that aims to evaluate the effects of two programs on the mitochondrial function of skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease, as well as their impact on motor function, quality of life, sleep, cognitive aspects, and mood.

Two different physical activity and cognitive programs are designed to study the effect on mitochondrial function in skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease. The first group will undergo basic physical training focused on strength and resistance. The second group will participate in exercises combined with motor and cognitive exercises. Participants will have to adapt to complex motor execution tasks. A third group, the sedentary group, will serve as a control. The intervention in both programs will last 3 months. The interventions will be carried out in groups, with 8 patients per group, and each session will last 60 minutes. The intervention programs will be structured in 3 cycles of 4 weeks. From the third week onwards, the workload will gradually increase.

In both physical activity programs, the exercises will target large muscle groups. Depending on the resistance put in place and the exercises, different muscles can be worked concentrically and eccentrically: lower limbs, upper limbs, and trunk. The Exxentric kBox4 device will be adapted with special harnesses, wall anchors, and support bars, depending on the patient's needs.

In addition to the main muscle groups, special attention will be given to key muscles involved in the gait cycle, such as the tibialis anterior, medial gastrocnemius, rectus femoris, and hamstrings, from a biomechanical perspective. This aspect will be common to both programs, the only difference being that the physical activity program will have a greater workload than the group with motor and cognitive exercises.

Hopefully, the implementation of functional programs and exercises over 12 weeks should have a positive impact on mitochondrial function. These improvements should translate into potential neuroprotective effects.

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Le traitement de la SLA en France

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Ce nouveau post concerne un article écrit par des médecins et scientifiques français. Il offre une perspective intéressante sur l’organisation des soins de la SLA (souvent appelée maladie de Charcot en France).

L’objet de l’article est en quelque sorte de créer un consensus autour du médicament Relyvrio (ex : AMX0065). Mais ce qui m’intéresse dans cet article c’est comment les praticiens voient le traitement de la SLA en France. Je remercie l’auteur principal, le professeur Julien Cassereau du service de neurologie du CHU d’Angers, de m’avoir communiqué cet article.

Ce post ne prétend pas refléter fidèlement cet article, ce n'est que mon commentaire de non-spécialiste.

Aujourd’hui l’organisation des soins en France est similaire à celle que l’on peut trouver dans les pays Anglo-Saxons ou Nordiques. Les nouveaux diagnostiqués sont référés par les neurologues à des centres de soins de la SLA. Il n’en a pas toujours été ainsi. Jusqu’à il y a une quinzaine d’année il n’y avait pas de centres de soins de la SLA au niveau national, ceci dans un contexte où les médecins (généralistes ou neurologues) considéraient qu’il n’y avait que des soins palliatifs à assurer, car le décès serait rapide, ce qu’il était en général.

S’en est ensuivi une période où des centres ont apparu et disparu quelques années plus tard (ex : St Brieuc). Jusqu’à récemment il y avait deux réseaux de soins de la SLA en France, l’un purement d’origine locale, l’autre affilié à une organisation au niveau européen. Sachant qu’il y a d’excellents spécialistes de la SLA en Allemagne (comme Albert Ludolph), cette dernière organisation me semble très préférable pour les montées en compétences.

L’article prévient qu’il n’y a qu’un seul médicament sur le marché en France, le Riluzole, mais il ne mentionne pas les médicaments autorisés dans d’autres pays. Pourtant cet article est indirectement un plaidoyer pour l'utilisation du Relyvrio (AMX0035).

  • Aux USA, il y a deux variantes du riluzole, le Exservan et le Tiglitik, ce qui est très utile pour les malades qui ont énormément de problèmes de déglutition. Il y a Radicava (edaravone) mais celui ci n’a pas été autorisé en Europe. Relyvrio est autorisé de façon conditionnelle. Il y a aussi Qalsody (ex : tofersen) qui ne concerne que les porteurs d’une certaine mutation du gène SOD1, c’est-à-dire une partie très minoritaire des malades de la SLA.

Qalsody a créé une polémique car son essai de phase III a échoué, pourtant Biogen a réussi à convaincre la FDA que l’impact sur les biomarqueurs est annonciateur d’un bienfait futur pour les malades.

Celà a d’ailleurs inspiré d'autres acteurs de cette industrie qui plaident maintenant pour que le diagnostic d’Alzheimer soit fait à partir des biomarqueurs au lieu de la symptomatologie, car de nombreux médicaments améliorent ces résultats de biomarqueurs sans pour autant réussir à stopper la progression de la maladie d’Alzheimer.

  • Au Japon outre Riluzol et Radicava, Qalsody possède aussi une autorisation de mise sur le marché. Fait curieux, un exosquelette possède lui aussi cette autorisation car il permet (paraît-il) une amélioration de la marche.

  • En Chine pour la SLA, en plus du Riluzole on administre du Nusinersen. C’est un médicament un peu controversé pour une autre maladie d’origine génétique et un peu similaire à la SLA, la SMA, qui frappe surtout les bébés. A priori il est difficile de comprendre en quoi Nusinersen pourrait aider les malades de la SLA.

Un Comité de Pilotage de cinq experts ALS, répartis sur la France métropolitaine a été constitué pour diriger l’élaboration et l’administration d’un questionnaire. Tous les membres du comité de pilotage provenaient des centres SLA français.

Le questionnaire a été hébergé en ligne et comprenait 27 questions principales divisées en cinq sections:

  • Quels outils et critères pour le diagnostic de la SLA?

  • Opinion sur El Escorial et ALSFRS-R?

  • Comment est évalué la progression de la SLA?

  • Opinion sur les traitements actuels.

  • Opinion sur les traitements futurs.

Une méthodologie Delphi (une recherche de consensus) a été utilisée, impliquant deux tours de vote à distance par les participants au panel, et une finale réunissant des membres du comité de pilotage pour discuter et valider les résultats obtenus.

Les réponses du premier tour de vote ont été analysées et synthétisées, et les réponses ne donnant pas lieu à consensus ont été soumises à nouveau au deuxième tour. Lors du second tour de scrutin, les participants ont eu, pour chaque question, la possibilité de commenter leur réponse.

Parmi les 64 experts contactés, 24 experts exerçant dans 17 centres SLA sur les 19 que compte la France ont complété le questionnaire aux deux tours.

Ces experts traitaient en moyenne plus de 150 patients par an. Cela contraste considérablement avec un médecin généraliste qui verra peut-être seulement un nouveau malade au cours de sa vie professionnelle.

Pour confirmer le diagnostic de SLA dans la pratique quotidienne, les répondants ont validé l'utilisation des critères de Gold Coast (71 %). Il n'y a pas eu de consensus sur l'utilisation des critères révisés d'El Escorial ou d'Awaji dans la pratique. Ce qui est une bonne nouvelle pour les malades, car les critères de Gold Coast sont les plus récents.

Il est notoire que les critères révisés d’El Escorial et d’Awaji sont complexes à appliquer et sujets à erreur. Les critères « El Escorial » datent de 1994, et ont révisé en 1998. En 2006, les critères « Awaji » proposaient d'utiliser les tests EMG et NCV en complément pour aider à diagnostiquer la SLA plus tôt. Pour moi les tests EMG et NCV qui datent des années 1950, nécessitent une cascade d’interprétations qui en pratique sont différentes d’un neurologue à l’autre.

Les critères « Gold Coast » reconnaissent que la SLA peut toucher bien plus que le système moteur et que des troubles cognitifs, comportementaux et psychiatriques peuvent faire partie de la maladie.

Ces critères tranchent aussi le débat de sous-types de la SLA. Dans la littérature certains ont distingués de multiples sous-types de SLA, c'est encore le cas aux USA. Pour les critères « Gold Coast » il y a SLA s’il y a présence:

  • d'un dysfonctionnement progressif des motoneurones supérieurs et inférieurs dans au moins une région du corps

  • ou d'un dysfonctionnement progressif des motoneurones inférieurs dans au moins deux régions du corps.

Ces critères encouragent l’utilisation de technologies modernes telles que l’imagerie médicale.

Chez les praticiens français interrogés, il y avait également un consensus sur l'intérêt du diagnostic différentiel et l'existence de critères corrélés à la survie au diagnostic (96 %), mais l'échelle Milan-Turin (MITOS) n'était pas un critère utilisé pour estimer la survie des patients (79%). Là aussi cela fait sens, la SLA n’est pas une maladie où les symptômes correspondent à ceux décrits dans les manuels. Chaque cas est différent, certains malades décèdent en six mois, d’autres ont une espérance de vie normale (mais jamais une vie normale) et il est impossible de décrire par quelles étapes un malade va passer, même si chaque nouvelle étape semble arriver beaucoup trop vite.

Plus étonnant, les experts français interrogés déclarent qu’ils utilisent systématiquement l'échelle ALSFRS-R pour évaluer la déficience fonctionnelle des patients, et 88 % d’entre eux déclarent que l'évaluation indépendante des sous-scores ALSFRS-R était plus intéressante que le score global. Ce n’est certainement pas le consensus international à ce sujet : L'échelle ALSFRS-R est purement observationnelle, elle est très imprécise pour juger de la santé d’un patient, en effet l’ajout d’un simple équipement suffit pour améliorer un score.

En ce qui concerne les patients, et là il n’y a rien de nouveau: En moyenne sur un an, un patient sur six est hospitalisé en raison de complications. De plus, le délai moyen entre l’apparition des premiers symptômes et la première hospitalisation est de 2 ans.

Les spécialistes de la SLA ont convenu de la nécessité d'instaurer un traitement médicamenteux neuroprotecteur dès le diagnostic de la SLA, car une prise en charge précoce de ces patients est importante. Le panel a considéré qu'une prise en charge précoce devrait s'effectuer moins de six mois après l'apparition des symptômes.

Cependant, en pratique, la prise en charge des patients dans les six mois suivant l’apparition des symptômes reste très rare, puisque le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le diagnostic de SLA est de 10 mois. Les patients que les praticiens priorisent sont généralement associés à un mauvais pronostic, car ils représentent souvent des formes plus sévères de la maladie (par exemple les formes bulbaires).

Selon le panel d'experts, un futur traitement contre la SLA devrait répondre à plusieurs objectifs complémentaires. L'objectif prioritaire serait pour un tiers des répondants de ralentir la progression de la maladie, puis la prolongation de la survie des patients (25%) et la limitation de la dégradation de la qualité de vie des patients (25%) et enfin la prolongation de l'autonomie des patients (12,5%).

Le consensus semble faible, il s’agit évidemment là de concepts différents et il y a forcément une part émotionnelle dans la priorisation de ces objectifs.

Cela reflète aussi le spectre large de phénotypes de cette maladie, le soignant d’un malade qui sait que statistiquement son allèle lui donne 6 mois à vivre n’a probablement beaucoup d’intérêt pour la prolongation de l'autonomie des patients. Inversement cette question est de la plus haute importance pour des soignants de patients qui vivront une progression extrêmement lente.

Il a ensuite été demandé aux spécialistes de positionner un produit non spécifié dans leur stratégie thérapeutique pour les patients SLA. Dans l’esprit du comité de pilotage ce produit non spécifié aurait les caractéristiques alors projetées du Relyvrio (ex : AMX0065).

Sur la base de son profil d'efficacité et de sécurité, les experts ont indiqué que le produit X aurait leur confiance dans le traitement de la SLA. Sachant qu’il n’y a actuellement qu’un seul médicament autorisé en France, qu’il n’y en a pas eu d’autres depuis 20 ans, on ne peut pas s’étonner de cette réponse.

Pour autant la firme Amylyx a beaucoup communiqué et il me semble très probable que les médecins connaissaient le Relyvrio quand ils répondaient.

La conclusion reprend les principaux points issus de l’analyse des réponses, dont l’intérêt des praticiens pour une nouvelle médication.

Je voudrais rajouter des commentaires sur Relyvrio, parce qu'il me semble que la situation est beaucoup moins simple qu'il n'y paraît.

Relyvrio (ex : AMX0035) est un traitement oral qui pourrait aider à ralentir la progression de la maladie chez les adultes atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Pour moi, et parce que j’ai échangé avec des personnes proches d’Amylyx, Relyvrio a été délibérément conçu comme associant un produit ayant une efficacité reconnue au moins par les patients (TUDCA) avec un autre médicament ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (ce qui permet d’éviter les coûts liés aux études de toxicité). L’ensemble est alors brevetable, alors que TUDCA tout seul ne l’est pas.

Un essai clinique de phase II CENTAUR (NCT03127514) a semblé montrer que la thérapie réduit le déclin fonctionnel et prolonge la survie des patients. Cependant cette conclusion a été contestée par des médecins, notamment parce que la qualité méthodologique semble discutable. Clairement le comité d’évaluation de la FDA n’était pas non plus convaincu. De plus c’est très inhabituel qu’un essai de phase II aboutisse à une demande de mise sur le marché.

Les accords de subvention d'Amylyx avec l' « ALS Association » et « ALS Finding a Cure » oblige Amylyx à payer des redevances à l' « ALS Association » et « ALS Finding a Cure » au fil du temps d'un montant égal à 150 % des subventions reçues jusqu'à un maximum de 2,3 millions de dollars. L'ALS Association a demandé sans succès l'approbation rapide de l'AMX0035 par la FDA et a ensuite déclenché une offensive médiatique importante aux USA, à laquelle l’état fédéral a été obligé de répondre par différentes initiatives, certaines réglementaires, d’autres d’ordre budgétaires.

La communication à outrance fait maintenant partie de l’arsenal des entreprises du domaine pharmaceutique, particulièrement quand il s’agit de très petites sociétés. On a vu il y a quelques années des malades de la SLA très médiatisés proclamer sur les réseaux sociaux qu’ils avaient été quasiment guéris par tel ou tel médicament en cours d’essai clinique. Ces malades ont posté des photos et vidéos d'eux-mêmes dans des clubs de gymnastique, ou être capable de refaire de la moto, suggérant ainsi un progrès énorme de leur état de santé qui serait dû au médicament qui leur était alors administré. Pourtant à ce jour le médicament auquel je fais référence n’a toujours pas été autorisé par la FDA malgré de multiples demandes de la société en question.

Fort heureusement ce n'a pas été le cas pour Amylyx, mais en France on a vu sur les réseaux sociaux nombre de personnes considérer que Relyvrio était un médicament miracle.

Normalement c’est à la suite d’un essai réussi de phase III qui porte dans le cas de la SLA sur au moins 500 patients et dans le cas d’un cancer plutôt sur 5000 patients qu’on autorise ou non un médicament à être mis sur le marché. La mise sur le marché dans notre pays implique aussi la question de son remboursement par la sécurité sociale, alors qu’aux USA cette question est du domaine des mutuelles privées.

L’étude CENTAUR portait sur 135 patients, dont la moitié avait reçu du Relyvrio. Avec des nombres aussi faibles il n’est pas recommandé de faire des études statistiques. De plus si l’on fait une analyse post-hoc sur des sous groupes de patients, on peut prouver n’importe quelle thèse. Les groupes pharmaceutiques essayent hélas de normaliser l’utilisation d’analyses post-hoc auprès des autorités de régulation.

Relyvrio fait l'objet d'un agrément provisoire aux Etats-Unis, qui devrait évoluer en fonction des résultats de l’essai de phase III PHOENIX (NCT05021536). Au Canada, la thérapie est déjà vendue sous la marque Albrioza. Relyvrio est en cours d'examen réglementaire en vue d'une éventuelle approbation pour l'ALS en Europe. Il est également étudié comme traitement potentiel pour d’autres troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d’Alzheimer et le syndrome de Wolfram.

L’étude PHOENIX (NCT05021536) dont le résultat conditionne la pérénisation de l'agrément du Relyvrio aux USA, porte sur 664 personnes atteintes d’une SLA diagnostiquée depuis peu, c’est-à-dire celles qui présentaient des symptômes depuis moins de deux ans, car c’est sans doute chez ces patients qu’il y a le plus de chance de détecter une éventuelle amélioration.

L’étude devrait durer deux fois le temps habituel (48 semaines), et sera suivi d'un traitement ouvert pendant deux ans maximum. Ces deux points (SLA diagnostiquée depuis peu et durée d'essai très longue) découlent d’un sentiment nouveau qui est que les essais cliniques classiques sont peu adaptés à des maladies chronique, ce que je veux bien croire. Par exemple il commence à y avoir des thérapies pour les cas de moelle épinière sectionnés, mais ces thérapies miraculeuses demandent au moins deux ans avant que le malade ne recouvre un usage (partiel) de ses membres inférieurs. Ces thérapies n’ont aucune chance d’être acceptées dans le cadre d’une étude clinique classique.

L'étude PHOENIX est menée sur des sites aux États-Unis et en Europe et devrait se terminer en 2024. Personne ne peut prédire quel en sera le résultat. J’espère que ce sera un grand succès, mais on a vu avec des médicaments comme l’Arimoclomol qui possède un mécanisme d’action à priori très clair dans le domaine de la SLA, échouer à un essai clinique de phase III.

Si cet essai réussi, il va aussi soulever des questionnements chez des concurrents d’Amylyx, nombre de médicaments (41!) ont réussi lors d’une phase II de traitement de la SLA, mais ont échoués lors de la phase III.

Un nombre non négligeable de ces médicaments montraient un ralentissement statistiquement non significatif de la progression de la SLA ou une diminution des biomarqueurs. On pense au moins à Edaravone, Arimoclomol ou des neurotrophiques comme IGF1 et GDNF. Il est possible que le nombre de médicaments autorisés par la FDA et l’EU explose au cours des prochaines années.

Dans ce cas et dans le même état d’esprit que celui d’Amylyx, pourquoi ne pas envisager des polythérapies pour le traitement de la SLA?

Le déficit cognitif léger est un syndrome hétérogène caractérisé par un déclin cognitif et des activités instrumentales relativement préservées de la vie quotidienne. Un déficit cognitif léger augmente statistiquement le risque de démence plus de 5 fois en 3 à 6 ans.

Il y a des études de phases III en cours concernant l'intérêt de traiter des patients victimes d'Alzheimer avec du SaiLuoTong. enter image description here Ces études de phases III font suite à de nombreuses études précliniques. Cependant il est douteux que ces études aboutissent à des résultats spectaculaires pour la simple raison que la maladie d'Alzeimer détruit une partie du cerveau et qu'une restoration à l'état inital semble pour l'instant impossible. Ca ferait donc sens d'étudier si le SaiLuoTong aurait un effet s'il était appliqué beaucoup plus tôt, quand les symptomes ne sont que ceux d'une dégradation légère des fonctions cognitives.

Le Sailuotong a démontré divers mécanismes d'action pertinents pour la physiopathologie du MCI, notamment les anti-inflammatoires, les antioxydants, les anti-apoptotiques, les antiagrégants plaquettaires, les antidépresseurs, les anxiolytiques, ainsi que l'amélioration de la fonction cholinergique, la réduction de la bêta-amyloïde (Aβ) et l'augmentation du flux sanguin cérébral.

Des scientifiques Australiens ont émis l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines améliorerait la fonction cognitive chez les personnes âgées par rapport au placebo et ils ont réalisé une étude clinique de phase II.

Du 3 avril 2017 au 27 février 2020, 720 participants potentiels ont contacté l'équipe de recherche, dont 408 ont été sélectionnés par téléphone, 158 ont été sélectionnés en face à face, avant que 78 ne soient recrutés et randomisés pour recevoir soit ( n = 39) ou placebo (n = 39). Il y a eu 13 participants perdus de vue au cours de l'étude dont une partie s'est déroulée lors de l'épidémie de COVID. Au total, 65 personnes ont terminé l'étude (n = 33 ; placebo n = 32).

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une capsule de 180 mg/jour de Sailuotong ou un placebo.

SaiLuoTong est une préparation de phytothérapie chinoise moderne sous forme de capsule contenant des extraits standardisés de Panax ginseng, de Ginkgo biloba et de Crocus sativus L dans un rapport de 5:5:1. Les capsules ont été fabriquées par Shineway Pharmaceutical Group et certifié par l'Australian Therapeutic Goods Administration.

Leur essai clinique semble démontrer qu'une période de 12 semaines peut améliorer la récupération tardive de la mémoire épisodique et le changement de concept cognitif en tant que mesure de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de déficit cognitif léger, tout en étant sûr et bien toléré.

Des améliorations significatives après 12 semaines de traitement par rapport au placebo ont été observées dans les scores des principaux critères de jugement. Cependant la différence avec le groupe placebo est souvent minime. La faible taille de l'échantillon et le haut degré de sélection semble plaider pour un effet statistique.

D'autres essais cliniques seront cependant nécessaires pour déterminer quelle dose est sûre et apporte des améliorations significatives à l'état des malades. Ces essais cliniques devront porter sur un échantillon plus grand, et une durée de traitement plus longue.

As there is little interesting news in neurodegenerative research, here is a low-quality review on one of my favorite topics and possibly a better article. You may remember that in early 2019 I made a plea for a TDP-43 genetic therapy. I wrote to roughly 250 scientists in this field, and only a handful responded. I may have absolutely no influence, but it seems to me there was more research in this area in the following years.

TDP-43 proteinopathies are pathological hallmarks in ALS/FTD. In general, aging is a risk factor for ALS/FTD adult-onset neurodegenerative diseases (NDD), as with aging comes protein misfolding and accumulation. Academics differentiate these diseases from the type of protein (or protein fragment) and the localization. In patients these distinctions do not hold: Every aging person has misfolded mislocated proteins of several kinds at the same time, so there is no pure sporadic Alzheimer's or Parkinson's diseases, or ALS. For example, scientists tell of three forms of demence that are linked to TDP-43 (FTD/FTLD, Limbic-predominant age-related TDP43 encephalopathy (LATE), and Hippocampal sclerosis of aging).

Now I think that abnormal cellular stress response, including ER stress, causes misfolded, mislocated protein aggregation so removing those deleterious protein aggregates would not really help. Just look at the 20 years of drug trials to remove amyloïds from the brains of Alzheimer patients.

Yet in this review they are still in this mindset, but they do not look after a genetic therapy, instead, the scientists explore small molecule-based approaches to enhance the clearance of pathological TDP-43.

Small molecule-based approaches are easier to implement and anyway, it fits well the academic agenda: To publish low-cost papers during one semester. enter image description here There is nothing new in the list of drugs the authors list, and they lump in the same basket many unrelated drugs.

Another article is more interesting.

The authors recognize that endoplasmic reticulum (ER) is crucial for maintaining cellular homeostasis, and the synthesis and folding of proteins and lipids. The ER is the ordered membranous network and the first compartment of the secretory pathway, which is responsible for the synthesis, modification, and delivery of biologically active proteins to their proper target sites within the cell cytoplasm and the extracellular milieu. The ER is the entry site for the majority of proteins processed in the secretory pathway. If the influx of nascent, unfolded polypeptides exceeds the folding and/or processing capacity of the ER, the normal physiological state of the ER is perturbed. ER is sensitive to stresses including viral infection, it reduces its processing capability, and results in the accumulation of unfolded/misfolded proteins.

Generation of ER stress and induction of the unfolded protein response (UPR) are generic host responses to flavivirus infection as virus replication occurs in close association with ER-derived membranes. Flaviviruses include Dengue virus, Zika, and Japanese Encephalitis virus (JEV).

Then the authors boldly link UPR activation to inflammation. Then they tell that CXCR3 in linked to inflammation. They then assume that inhibiting CXCR3 would be somewhat beneficial to alleviate UPR activity, and therefore be beneficial to patients. I have a hard time finding this as an example of clear logical reasoning, but at least these guys have done some experiments.

They investigated the molecular insights of replication and inflammation upon Japanese encephalitis(JEV) infection and how AMG487 is rescuing it. In response to this, the authors studied the UPR activation pathways leading to ER stress and the rescue effect of AMG487. AMG487 treatment decreased the phosphorylation of eIF2α, a unique ER stress marker. AMG487 treatment improved ROS-induced inflammation and cell death in JEV-infected mice brains. It's already known that Antagonists to CXCR3 including AMG487 can be useful for treatment against flaviviruses, the novelty here is that AMG487 might decrease UPR activity.

Colocalization of TDP-43 and stress granules at the early stage of ALS

- Posted by admin in English

Several ongoing efforts are to design and test drugs targeting cellular stress in ALS. The reasoning is that in ALS there is an abnormally prolonged cellular stress response that nearly stops the cell activity (because of lack of nutrients, including because of insulin resistance) and therefore creates a kind of traffic jam at the entrance of the Endoplasmic Reticulum. This would nicely explain why unfolded proteins are found in the cytoplasm of Central Nervous System cells. enter image description here Yet it's been known for a long time that granules are formed when cells encounter a stress event. Stress granules disappear as soon as the cell resumes its normal functioning.

Scientists in Japan wanted to know if TDP-43 unfolded, mislocalized aggregations have some relation with stress granules. TDP-43 is an RNA-binding protein with various functions in RNA metabolism.

Previous studies have proposed a connection between TDP-43 inclusions and stress granules as often they colocalize.

This study investigated this relationship by examining the presence of a stress granule marker protein called HuR in ALS patients' anterior horn cells (AHCs). It included cases of sporadic ALS with different disease durations, comparing them to normal controls. The results showed a decrease in HuR immunoreactivity in AHCs of ALS patients, especially in standard-duration cases.

Furthermore, the study found that TDP-43 inclusions appear to have their origins in structures resembling stress granules, especially during the early stages of inclusion formation. These structures, termed DPCS (dot-like punctate cytoplasmic structures), were found to be HuR-positive and associated with the ribosome-like structures near the endoplasmic reticulum.

In conclusion, this research suggests that TDP-43 aggregation in ALS may begin with the involvement of stress granules. Understanding these early events may have implications for future ALS therapies.

While this research is not making huge claims (contrary to most low-quality scientific publications) it will certainly help to fund drug development for helping cells recover from abnormal cellular stress response.


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