The accumulation of toxic protein clumps is a crucial contributor to cell damage in people with ALS (TDP-43), Alzheimer's disease (beta-amyloid), or Parkinson's disease (alpha-synuclein). These aggregates are composed of abnormal proteins that fail to acquire their standard three-dimensional shape. In the case of ALS, the clusters of TDP-43 are also located in the cytosol, i.e. where the proteins are produced, before being folded up in the ER and then sent to their place of use by the Golgi apparatus. After shipment, TDP-43 should be in the nucleus.

Arimoclomol is an oral therapy that increases the production of heat shock response proteins (HSPs), which help misfolded proteins to their normal shape. HSPs also direct the removal of abnormal proteins when refolding is not possible.

One would therefore think that if ALS is primarily a problem with folding proteins, therapies that help misfolded proteins acquire their typical configuration should slow the progression of ALS. This has been tested with Arimoclomol. For once a clinical trial would have been launched on a drug that seemed to have a good chance of succeeding (oddly drug targets in most clinical trials in neurodegenerative diseases seem to be based on non-scientific criteria).

Arimoclomol was evaluated in a previous Phase 2/3 clinical trial (NCT00706147) in 36 patients with rapidly worsening ALS due to SOD1 mutations. The choice to select SOD1 patients is quite curious. There are countless SOD1 mutations, with consequences ranging from extremely rapid deterioration (a few months) to extremely slow deterioration (death after 10 years). There are therefore probably multiple mechanisms of action at work.

On the other hand, SOD1 mutations are only present in 5% of ALS cases. But SOD1 mutations were the first mutations discovered in ALS and are by far the most studied for 30 years, yet without significant progress being recorded.

Although this clinical trial did not show statistically significant results, the company Orphazyme managed to find funding for a phase III trial. The Phase 3 ORARIALS-01 trial (NCT03491462) studied arimoclomol in 245 adults with ALS. This clinical trial did not achieve its objectives. Arimoclomol did not prolong the life of patients or even delay the progression of disability in people with the disease. In other words, it was a spectacular failure, like almost all clinical trials in ALS.

Although I am neither a doctor nor a scientist, this made me think that the premises for rationale of arimoclomol in ALS were false. Personally, since that time, I am convinced that ALS is due to a cellular stress response that does not stop and which therefore destroys not only neurons but also muscle cells.

Indeed, the response to cellular stress consists of an almost total shutdown of the cell, this shutdown cannot be permanent. This stop explains very well the loss of muscle mass (which scientists explain by the death of motor neurons, while this loss occurs before motor neurons death).

From this perspective (very personal), any action aimed at increasing the energy expenditure of the cell (it takes energy to fold proteins), is doomed to failure.

Yet the scientists behind arimoclomol in 2004, seem to be back at the lab table. This time they are no longer interested in SOD1 mutations but in VCP mutations. VCP mutations are very rare, less than 1% of ALS cases. They conducted a study of arimoclomol in mice with a mutation in valosin-containing protein (VCP) that causes both ALS and FTD in patients.

Similar to studies of arimoclomol in SOD1 mice, enhancement of the heat shock response ameliorated the ALS/FTD-like phenotype in the spinal cord and brain of VCP mutant mice. Arimoclomol prevents neuronal loss in it. Additionally, in human cell models, the authors demonstrate improvements in pathology in VCP mutant patient fibroblasts and iPSC-derived motor neurons.

The scientists suggest that targeting HSP may have therapeutic potential, not only in non-SOD1 ALS, but also for the treatment of FTD.

Errare humanum perseverare diabolicum

L'accumulation d'amas de protéines toxiques est un contributeur crucial aux dommages cellulaire chez les personnes atteintes de SLA (TDP-43), de la maladie d'Alzheimer (beta amyloïdes) ou de Parkinson (alpha-synuclein). Ces amas sont composés de protéines anormales qui ne parviennent pas à acquérir leur forme tridimensionnelle standard. Dans le cas de la SLA, les amas de TDP-43 sont aussi localisés dans le cytosol, c'est à dire là où les protéines sont produites, avant d'être repliées dans l'ER puis expédiées vers leur lieu d'utilisation par l'appareil de Golgi. Après expédition TDP-43 devrait se trouver dans le noyau.

L'arimoclomol est une thérapie orale qui augmente la production de protéines de réponse au choc thermique (HSP), qui stabilisent les protéines mal repliées et les aident à acquérir leur forme normale. Les HSP dirigent également l'élimination des protéines anormales lorsque le repliement n'est pas possible.

On pourrait donc penser que s'il s'agit en premier lieu d'un problème de repliement, les thérapies qui aident les protéines mal repliées à acquérir leur configuration typique devraient ralentir la progression de la SLA. Cela a été testé avec Arimoclomol. Pour une fois un essai clinique aurait été lancé sur un médicament qui semblait avoir une bonne chance de réussir (bizarrement la plupart des essais cliniques dans les maladies neurodégénératives semblent se faire sur des critères non-scientifiques).

L'arimoclomol a été évalué dans un essai clinique de phase 2/3 antérieur (NCT00706147) chez 36 patients atteints d'une SLA s'aggravant rapidement en raison de mutations SOD1. Le choix de sélectionner des patients SOD1 est assez curieux. Il y a d'innombrables mutations de SOD1, avec des conséquences qui vont de la détérioration extrêmenent rapide (quelques mois) à une détérioration extrêmement lente (décès en 10 ans ou plus). Il y a donc probablementde multiples mécanismes d'action à l'oeuvre. D'autre part l'ensemble des mutations de SOD1 n'est présent que dans 5% des cas de SLA. Mais les mutations de SOD1 sont les premières mutations découvertes dans la SLA et sont de très loin les plus étudiés sans que des progrès maanifestes soient enregistrés depuis 30 ans.

Bien que cet essai clinique n'est pas montré de résults statistiquement significatifs, la société Orphazyme a réussi à trouver le financement pour un essai de phase III. L'essai de phase 3 ORARIALS-01 (NCT03491462) a étudié l'arimoclomol chez 245 adultes atteints de SLA. Cet essai clinique n'a pas atteint ses objectifs. L'arimoclomol n'a pas prolongé la vie des patients ni même retardé la progression de l'invalidité chez les personnes atteintes de la maladie. Autrement dit ça a été un raté spectaculaire, comme la quasi totalité des essais cliniques en matière de SLA.

Bien que je ne soit ni médecin, ni scientifique, cela m'a fait penser que les prémisses du raisonnement préconisant Arimoclomol étaient fausses. Personnellement je suis persuadé que la SLA est due à une réaction de type réponse au stress cellulaire qui ne s'arrête pas et qui détruit les neurones, mais aussi les cellules des muscles. En effet le réponse à un stress cellulaire consiste en un arrêt quasi total de la cellule, cet arrêt ne peut être permanent. Cet arrêt explique très bien la perte de masse musculaire (que les scientifiques expliquent par la mort des motoneurones, alors que cette perte arrive avant cette mort).

Dans cette perspective (toute personnelle), toute action visant à accroitre la dépense énergétique de la cellule (il faut de l'énergie pour replier les protéines), est vouée à l'échec.

Pourtant les scientifiques à l'origine de l'arimoclomol en 2004, semblent être de retour à la table de laboratoire. Cette fois ils ne s'intéressent plus aux mutation SOD1, mais aux mutation de VCP. Les mutations de VCP sont très rares, moins de 1% des cas de SLA. Ils ont mené une étude de l'arimoclomol chez des souris présentant une mutation de la protéine contenant de la valosine (VCP) qui provoque à la fois la SLA et la FTD chez les patients.

Comme dans les études d'arimoclomol sur des souris SOD1, l'amplification de la réponse au choc thermique a amélioré le phénotype de type ALS/FTD dans la moelle épinière et le cerveau des souris mutantes VCP. Arimoclomol y prévient la perte neuronale. De plus, dans des modèles de cellules humaines, les auteurs démontrent des améliorations de la pathologie dans des fibroblastes de patients mutants VCP et des motoneurones dérivés d'iPSC.

Les scientifiques suggèrent que le ciblage de la HSP peut avoir un potentiel thérapeutique, non seulement dans la SLA non-SOD1, mais également pour le traitement de la FTD.

Errare humanum perseverare diabolicum

Voici un article écrit par des chercheurs brilliants comme Albert Ludolph ou encore Edward Kasarskis dont nous avons implémenté le calculateur de calories pour patient atteint de la SLA. On pensait classiquement que la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) était une maladie neurodégénérative complexe qui n'affectait que les motoneurones du système moteur.

Cependant au cours des 20 dernières années, la recherche a commencé à considérer les caractéristiques autres que motrices de la maladie, notamment la perte musculaire considérable. Des preuves cliniques et épidémiologiques établissent un lien entre les altérations métaboliques et l'apparition et la progression de la sclérose latérale amyotrophique. Ces défauts métaboliques précèdent les symptômes moteurs, ce qui suggére que ces défauts sont au moins en partie à l'origine de la SLA.

On sait que nombre de facteurs, certains non-intuitifs, peuvent modifier l'expression des protéines (qui est à l'origine de la perte musculaire). Par exemple la perception olfactive des bactéries modifie l'expression de gènes, la réponse immunitaire ainsi que la réponse au choc thermique chez les vers.

Parmi les caractéristiques non motrices de la SLA, il a été démontré de manière constante que l'état nutritionnel (par exemple, la malnutrition) et l'équilibre métabolique (par exemple, la perte de poids et l'hypermétabolisme) contribuent à une progression plus rapide de la maladie et/ou à un décès plus précoce.

Plusieurs changements cellulaires complexes observés dans la SLA, y compris le dysfonctionnement mitochondrial, commencent également à être démontrés comme contribuant à l'échec bioénergétique. L'épuisement énergétique qui en résulte dans les neurones à forte demande énergétique les rend sensibles à l'apoptose.

Même si l'on ne comprend pas la cause de la dérégulation métabolique dans la SLA, les déséquilibres peuvent nécessiter des interventions d'apport énergétique, par voie orale ou par gastrostomie.

On connait des composés qui exercent une neuroprotection dans des modèles de SLA in vivo et in vitro. Des études sur des modèles de souris et des essais sur des patients ont démontré un rôle thérapeutique potentiel pour les régimes hypercaloriques dans la SLA. Malheureusement la plupart des essais cliniques dans ce domaine n'ont réussi à fournir que des avantages modestes aux personnes vivant avec la SLA. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de la modification de l'équilibre énergétique dans la SLA.

Malheureusement, un régime hypercalorique peut entraîner des effets secondaires gastro-intestinaux et une perte d'appétit, ce qui est contre-productif. Les difficultés de mastication et de déglutition rendent l'alimentation des malades de la SLA très difficile (dysphagie) et augmentent le risque d'étouffement ou d'aspiration d'aliments dans les poumons.

La clé est probablement de trouver l'équilibre entre un régime riche en calories et l'acceptabilité, de sorte qu'une approche personnalisée d'amélioration bioénergétique avec des interventions nutritionnelles pourrait donner des résultats intéressants dans la SLA.

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) a une incidence plus élevée chez les hommes ce qui suggére une influence des homones stéroïdes sexuelles.

Par ailleurs il semble que les hommes atteints de la SLA souffrent d'un faible taux de testostérone. Cela est très intéressant car au contraire d'un traitement scientifique qui étudie de façon isolée le comportement de molécules choisie sur des critères très obscurs, ici on a une approche beaucoup plus globale qui considère un facteur ayant un réel impact sur l'apparition de la maladie. Des scientifiques se sont demandé quel était l'impact de l'exposition aux stéroïdes endogènes et synthétiques chez les patientes atteinte de la SLA. Ils ont comparé cet impact à celui d'un groupe comparable mais ne souffrant pas de la SLA.

Cette exposition a été calculée à partir des résultats d'un questionnaire administré à 158 femmes ménopausées (75 patientes SLA et 83 patientes témoins). Les scientifiques ont pu ainsi calculer la durée de la reproduction, l'exposition endogène aux œstrogènes et à la progestérone à vie, l'utilisation de la pilule contraceptive orale et l'historique de leur maternités.

Les patientes atteintes de SLA présentaient une exposition plus courte aux œstrogènes endogènes et à la progestérone, une proportion plus faible de cancer du sein et 11 % d'entre elles n'avaient aucun antécédent de grossesse alors que seulement 4 % des femmes du groupe témoin étaient dans cette situation.

Les analyses statistiques ont montré que moins de 17 ans d'exposition aux œstrogènes endogènes et un premier cycle menstruel retardé (après 13 ans) constituent des facteurs de risque pour la SLA.

L'analyse de survie de Cox a montré que au delà de 17 ans d'exposition, pour chaque année d'exposition supplémentaire aux œstrogènes endogène, le risque de contracter une SLA diminuait. A contrario, une analyse de régression multivariée a démontré que chaque mois d'utilisation de la pilule contraceptive orale au delà de 40 mois augmentait le risque de SLA.

Ainsi, une exposition plus longue aux stéroïdes sexuels féminins endogènes (âge faible du premier cycle menstruel et plus de grossesses) augmente la survie et réduit la sensibilité à la SLA. En revanche, une exposition plus longue aux stéroïdes sexuels synthétiques (contraceptifs oraux) a montré un impact négatif en réduisant la production de stéroïdes sexuels féminins endogènes ou en raison d'un croisement avec d'autres récepteurs de stéroïdes.

Compte tenu des effets neuroprotecteurs des stéroïdes sexuels, les auteurs suggèrent que des anomalies des composants neuroendocriniens pourraient altérer la fonction motrice chez les femmes atteintes de SLA.

Les relations entre comorbidités permettent d’inférer des hypothèses sur l’étiologie de ces maladies, ou sur les médicaments qui pourraient avoir un effet notable.

On sait par exemple qu’il y a une relation directe entre d’une part le diabète ou les maladies cardio-vasculaires et d’autre part la maladie d’Alzheimer. On sait aussi qu’il y a une relation inverse entre les cancers et les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et la SLA (maladie de Charcot).

Plus curieusement, il y a même des disparités dans le risque et la prévalence du cancer entre différentes ethnies. Les scientifiques Coréens ont donc voulu vérifier si cette relation inverse entre cancers et maladie d’Alzheimer existait aussi dans leur pays. Une nouvelle publication étudie la relation entre la maladie de Parkinson et les cancers pour une population coréenne, et les études connexes sont rares dans la population asiatique.

Les scientifiques visaient ici à déterminer l'association entre la maladie de Parkinson et le développement ultérieur de divers cancers à partir de données longitudinales d'un échantillon représentatif d'adultes coréens âgés de ≥ 40 ans.

Ils ont d’abord sélectionné 514 866 personnes de façon aléatoires dans la base de données de l'assurance maladie nationale coréenne.

Ils ont donc constitué deux échantillons de patients à partir de cette sélection, l’un constitué des patients atteints de la maladie de Parkinson, l’autre de personnes sélectionnées au hasard mais ayant un profil socio-économique similaire.

Le premier échantillon comprenait 8381 patients diagnostiqués avec la maladie de Parkinson.

Le deuxième échantillon comprenait 33 524 participants appariés selon l'âge, le sexe, le revenu et la zone de résidence, l’état général, mais sans maladie de Parkinson.

Les associations longitudinales entre la maladie de Parkinson et le cancer en général, ainsi que 10 types courants de cancer, ont été estimées à l'aide d'une analyse de régression multivariée.

Les taux d'incidence du cancer global étaient de 11,52 et 14,09 pour 1000 années-personnes, respectivement, pour les groupes maladie de Parkinson et groupe témoin, soit un risque plus faible d’environ 20 %. Le rapport de risque ajusté de tous les types de cancer était de 0,63 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par rapport aux témoins appariés.

Les aHR des cancers gastrique, thyroïdien, colorectal, pulmonaire, hépatique et pancréatique et des hémopathies malignes étaient de 0,69, 0,60, 0,56, 0,71, 0,64, 0,37 et 0,56, respectivement.

Les associations entre le cancer de la vessie, de la vésicule biliaire et des voies biliaires et le cancer du rein avec la maladie de Parkinson n'étaient pas statistiquement significatives.

Si les auteurs suggèrent que cette relation inverse pourrait avoir une origine génétique (les gènes de la famille Parkin qui expriment entre autre l’α-synuclein, sont souvent réprimés dans les tissus cancéreux, ils n’ont pourtant aucune certitude sur le mécanisme à l’origine de cette relation.

Une étude qui a suivi 10 981 adultes d'âge moyen, a identifié des protéines liées au développement de la démence deux douzaines d'années plus tard. Walker et ses collègues se sont demandé s'ils pouvaient trouver des prédicteurs de la démence des années avant son apparition en examinant les dérèglements d'expression du protéome d'une personne, c'est à dire l'ensemble (en fait 4877 protéines) de toutes les protéines exprimées dans tout le corps. Les échantillons ont été prélevés dans le cadre d'une étude en cours qui a débuté en 1987. Les participants sont revenus pour un examen six fois sur trois décennies, et pendant cette période, environ 1 sur 5 d'entre eux a développé une démence.

Les chercheurs ont découvert 32 protéines qui, si elles étaient dérégulées chez les personnes âgées de 45 à 60 ans, étaient fortement associées à un risque élevé de développer une démence plus tard dans la vie. On ne sait pas exactement comment ces protéines pourraient être impliquées dans la maladie, mais il est "très peu probable que le lien soit dû au seul hasard", déclare Walker.

Ces corrélations ont été validées par une analyse de randomisation mendélienne.

Ce qui est intéressant c'est que nombre de ces protéines ne sont pas spécifiques du système nerveux central. Voici la liste des protéines les plus corrélés à l'apparition d'une maladie d'Alzheimer une dizaine d'années avant l'apparition de la démence.

• GABARAPL1 => autophagy
• DNAJB9 => ER stress response
• HSPA1B => cellular stress response
• GDF15 => cellular stress response
• SERPINA3 => pathogen elimination
• CPLX1 => neurotransmitter regulation
• CPLX2 => neurotransmitter regulation
• CBLN4 => synaptic plasticity
• GRID2 => synaptic plasticity
• EGFR => growth factor associated with cancer and inflammation
• MMP12 => tissue remodeling
• MMP19 => tissue remodeling
• F8 => blood coagulation
• DNAJB12 => ER stress response
• FBLN5 => atherosclerotic lesions

Bien que certaines de ces associations étaient connues depuis longtemps, ce qui est intéressant içi c'est l'aspect prédictif ainsi que l'implication du système immunitaire. Ce dernier point renforcera encore la notion que la maladie d'Alzheimer est souvent liée à une ou plusieurs infections.

A new publication indicates that amyotrophic lateral sclerosis, a chronic and progressive neurodegenerative disease of the upper and lower motor neurons, is associated with an inflammatory attack of the brain and spinal cord.

This is certainly not a common view among scientists, although some related views have long been held for example by Dr. Stanley Appel. On contrary this view, that in some patients the disease begins as a result of trauma or severe infection, has long been advocated by patients on Internet forums.

For dr Appel, initially, motor neurons sustain injuries causing disruptions of critical intracellular pathways. But as injuries add up, motor neurons release distress signals, which induce inflammatory processes produced by surrounding glial cells in the CNS as well as peripheral innate and adaptive immune cells. In addition there are infiltrating peripheral monocytes and lymphocytes

In a rare perspective, the authors, led by Milan Fiala of UCLA's David Geffen School of Medicine, report that while the cause of ALS is unknown, epidemiological data show an association of ALS with trauma antecedents and microbial infections.

For example, the role of microbial infection was noted by the lead author in a study of a genetically identical pair of twins with both twins possessing common ALS mutations, but only the twin suffering from a cat bite and from a severe systemic Pasteurella infection later developed ALS, while the other twin remains healthy 11 years later. The ALS twin exhibited spontaneous production of the cytokines IL-6 and TNFα and epigenetic modification through differential methylation of immune-related regions near the EGFR and TNFRSF11A genes.

For the authors, TDP-43, a nuclear DNA/RNA binding protein present in 95% of ALS patients in an aggregated, poorly localized and unfolded form, induces inflammation. It is not clear from the publication why TDP-43 should have this deleterious behavior. TDP-43 is an essential protein for correcting DNA errors, such as those induced by HIV infections. Interestingly, leading scientists believe it's the opposite: inflammation promotes TDP-43 aggregation.

Scientists studied the peripheral blood mononuclear cell (PBMC) transcriptome of eight patients with sporadic ALS (sALS) over the course of the disease. They also analyzed the relationship between inflammation and autoimmunity in PBMC and NK cells from a pair of ALS-discordant identical twins. But they only followed 2 patients for a year and the results they claim came mostly from one patient (#10). So take all of this with a pinch of salt. The authors initially hypothesized that activation of the inhibitory co-receptor PD-1 by recombinant PD-L1 would be anti-inflammatory. However, recombinant PD-L1 ligand and recombinant PD-1 receptor were strongly pro-inflammatory. Then they abandoned the PD-L1 strategy and chose a strategy with dimethyl fumarate (DMF), a drug approved against two autoimmune diseases, multiple sclerosis and psoriasis, and the cGAS- STING H-151 involved in autoimmunity.

While DMF and H-151 have been shown to inhibit inflammatory and autoimmune signaling in the immune cells of some ALS patients, the results are really inconclusive. Scientists suggest that due to the heterogeneity of inflammatory mechanisms in ALS, various immunotherapeutic strategies may be needed.

La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative humaine la plus courante. Bien que l'étiologie de la maladie d'Alzheimer soit mal connue, elle Il est maintenant bien établi que la maladie d'Alzheimer est une maladie multifactorielle du cerveau. Comme pour toutes les maladies non-communicables, on peut considérer différents niveaux, l’un des plus souvent considéré est celui de le biologie moléculaire comme les plaques séniles d’amiloïdes ou les dégénérescences neurofibrillaires.

Cependant, la perte de synapse est considérée comme une neuropathologie profonde de la maladie d'Alzheimer et d'un point de vue clinique, elle est identifiée par une altération progressive de la mémoire, du jugement, de la prise de décision et de l'utilisation du langage. Fait intéressant, la perte synaptique ne présente aucune relation au stade Braak ou au génotype apoE.

Par conséquent, la promotion de la plasticité hippocampique est un domaine de recherche important, car elle peut contribuer à la préservation de la mémoire dans des cerveaux sains et à l'amélioration des fonctions cognitives chez les personnes atteintes de maladie d'Alzheimer et de déficience cognitive légère.

Les culturistes utilisent régulièrement le β-hydroxy β-méthylbutyrate (HMB) ou le produit voisin, l'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique (HMB-FA) comme supplément de renforcement musculaire pour augmenter les gains de taille et de force musculaire induits par l'exercice et améliorer les performances physiques.

Le HMB est un complément très sûr, et même après une utilisation à long terme, il ne présente aucun effet secondaire. Certains produits de marque contenant du HMB (certaines formulations d'Ensure et de Juven) sont des aliments médicaux destinés à être utilisés pour fournir un soutien nutritionnel sous la surveillance d'un médecin chez les personnes souffrant d'atrophie musculaire due au VIH/SIDA ou au cancer, afin de favoriser la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale ou une blessure.

Le HMB semble être doté d'une propriété unique de stimulation de la plasticité hippocampique. Cela a déjà été étudié. Cependant bien que le HMB soit largement utilisé par les athlètes et les culturistes comme aide ergogénique, on ne savait rien de son récepteur.

Bien que le foie soit riche en récepteur α activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα), un récepteur hormonal nucléaire connu pour participer au métabolisme des acides gras, des scientifiques ont observé la présence de PPARα dans l'hippocampe. L'hippocampe est impliqué dans l'apprentissage spatial et la mémoire via l'activation de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB). Les scientifiques ont constaté que le HMB interagissait avec le domaine de liaison au ligand de PPARα pour activer PPARα et promouvoir les fonctions de l'hippocampe.

CREB est un facteur de transcription cellulaire. Il se lie à certaines séquences d'ADN appelées éléments de réponse à l'AMPc (CRE), augmentant ou diminuant ainsi la transcription des gènes. Les gènes dont la transcription est régulée par CREB comprennent : c-fos, BDNF, tyrosine hydroxylase, de nombreux neuropeptides (tels que la somatostatine, l'enképhaline, le VGF, l'hormone de libération de la corticotropine) et des gènes impliqués dans l'horloge circadienne des mammifères (PER1, PER2 ).

Le CREB a un rôle bien documenté dans la plasticité neuronale et la formation de la mémoire à long terme dans le cerveau et il a été démontré qu'il fait partie intégrante de la formation de la mémoire spatiale. La régulation négative de CREB est impliquée dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et l'augmentation de l'expression de CREB est considérée comme une cible thérapeutique possible pour la maladie d'Alzheimer.

Le HMB, un complément de musculation couramment utilisé chez l'homme, se lie au LBD du PPARα pour stimuler le CREB et favoriser la plasticité hippocampique via le PPARα.

Cela pourrait expliquer pourquoi l'administration orale de HMB améliore la mémoire et l'apprentissage chez les souris maladie d'Alzheimer familiales 5X (5XFAD), mais pas chez les souris 5XFAD dépourvues de PPARα (5XFADΔPPARα).

De plus, le traitement au HMB a réduit la charge de plaque chez les souris 5XFAD, mais pas chez les souris 5XFADΔPPARα. Ces résultats suggèrent que le HMB pourrait être bénéfique pour les patients atteints de maladie d'Alzheimer via la neuroprotection médiée par PPARα.