A new publication in the Journal of Neuroscience, by Mount Sinai researchers, discusses a study conducted by researchers at Mount Sinai, which identifies a new form of treatment for rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder. This condition affects individuals, mostly adults over the age of 50, who physically act out their dreams during sleep, resulting in injuries to themselves or their bed partners. It's also suspected to be involved in premisses of Parkinson's disease. The study, published in the Journal of Neuroscience, presents a novel model that characterizes how REM sleep behavior disorder develops due to neurodegeneration associated with the accumulation of tau protein.

Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the abnormal accumulation of tau protein in the brain. DORAs have shown promise in preclinical studies as potential treatments for tauopathies, including diseases like progressive supranuclear palsy (PSP) and frontotemporal dementia with tau pathology.

DORAs have been found to modulate the activity of the orexin system, which is involved in regulating tau pathology. By targeting the orexin system, DORAs may potentially influence tau-related neurodegeneration and associated symptoms. However, further research is needed to fully understand the mechanisms and clinical implications of DORAs in tauopathies.

Using a mouse model, the researchers examined the effects of abnormal tau deposits on brain function and sleep. They analyzed various sleep-related factors, including wakefulness, REM sleep, non-REM sleep, sleep duration, and transitions between sleep stages. The study found that a significant number of older mice exhibited dream enactment behaviors similar to REM sleep behavior disorder, such as chewing and limb extension.

The researchers then administered a type of sleep medication called dual orexin receptor antagonists (DORAs) to evaluate their effects on sleep in the mice. They discovered that the medication not only improved sleep quality and duration but also significantly reduced dream enactment behaviors.

Orexin receptor antagonists (ORAs) are a class of medications that target the orexin system in the brain. Orexins, are neuropeptides that play a crucial role in regulating wakefulness and arousal. They promote wakefulness by activating orexin receptors in cells of the brain.

When orexin receptors are blocked or antagonized by medications, such as dual orexin receptor antagonists (DORAs), it leads to a decrease in wakefulness and an increase in sleepiness. DORAs are primarily used to treat insomnia, as they promote sleep initiation and maintenance.

In terms of sleep architecture, orexin receptor antagonists have been found to affect different sleep stages and sleep characteristics. Here are some of the effects observed:

• Increased total sleep time, allowing individuals to obtain a longer and more restful sleep.

• Increased non-rapid eye movement (NREM) sleep), which is deep and restorative sleep, and lighter stages of NREM sleep.

• Decreased rapid eye movement (REM) sleep: DORAs have been found to suppress REM sleep, the stage associated with vivid dreaming and increased brain activity. This reduction in REM sleep may be beneficial in certain sleep disorders, such as REM sleep behavior disorder.

• Improved sleep continuity: DORAs can enhance sleep continuity by reducing the number of awakenings during the night and decreasing the time spent awake after sleep onset. This leads to more consolidated and uninterrupted sleep.

It's important to note that the effects of orexin receptor antagonists on sleep architecture may vary depending on the specific medication, dosage, and individual factors.

These findings suggest that DORAs, which are already FDA-approved for treating insomnia, could serve as a promising new treatment for REM sleep behavior disorder. The researchers hope that their study will encourage further clinical trials of DORAs in humans with this disorder.

Overall, the study provides insights into the effects of neurodegeneration and tau protein accumulation on sleep and offers a potential therapeutic approach for managing REM sleep behavior disorder.

Depuis une dizaine d'année au moins des scientifiques essayent d'améliorer la condition des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson au moyen d'un casque émettant des infra-rouges vers la boite craniène. En général les scientifiques utilisent des LEDs pour pouvoir déterminer si l'amélioration est liée à une longueur d'onde particulière. Les LEDs émettent une lumière monochromatique et cohérentes sur une faible distance, au contraire des lasers qui sont capable d'émettre de la lumière cohérente sur une longue distance ou des lampes dont la lumière n'est pas du tout cohérentes. Cela a suscité un mouvement de patients qui ont assemblé leur propre casque infrarouge avec des lampes ou des LEDs. On peut aussi trouver des casques de ce type sur Aliexpress. Nous nous sommes fait l'écho de ces inovations à plusieurs reprises, mais globalement si amélioration il y a, elle reste minime.

Par ailleurs il y a très peu de scientifiques qui travaillent sur ce sujet. Le plus célèbre est probablement John Mitrofanis. La photobiomodulation est un sujet qui semble toujours un peu sulfureux aux scientifiques et qui en tout cas n'est pas forcément le meilleur sujet pour demander des financements ou faire avancer une carrière. Le doute est d'ailleurs permis, la lumière infrarouge pénètre la boite craniène seulement sur quelques millimètres, alors que le mésencéphale est à plusieurs centimètres à l'intérieur de celle-ci.

On pense que la cible principale de la photobiomodulation est le cytochrome-C-oxydase, qui absorbe la lumière rouge et proche infrarouge.

Le cytochrome-C-oxydase est un grand complexe protéique transmembranaire qui est la dernière enzyme de la chaîne respiratoire de transport d'électrons des cellules, sont importance est donc grande pour la fourniture d'énergie à la cellule (ATP) et en voie de conséquence la génération d'espèces réactive de l'oxygène.

On pense que la photobiomodulation libère des espèces réactives de l'oxygène (ROS) du complexe, favorisant un potentiel accru de membrane mitochondriale, pour augmenter la production d'ATP et pour réguler les voies de signalisation cellulaire en aval via l'ATP, l'AMPc, les ROS, le Ca2+ et l'oxyde nitrique (NO) pour influencer la transcription des gènes. Contrairement à de nombreuses thérapies pharmaceutiques, la thérapie photobiomodulation est exempte d'effets secondaires délétères graves et est non invasive.

Deux essais cliniques de phase I puis II en Australie avait montré l'intérêt de poursuivre cette voie qui est sans danger et semblait montrer des améliorations chez les patients. Un nouvel essai clinique sur la maladie de Parkinson avec des patients portant des casques à LEDs (et non lasers comme largement diffusé dans la presse), aurait montré des "résultats prometteurs", car la thérapie a aidé à "améliorer la fonction motrice" pour les personnes confrontées à la maladie neurologique progressive.

Dans l'étude réalisée en Australie, le nouveau casque de luminothérapie infrarouge sur les patients atteints de la maladie de Parkinson aurait contribué à améliorer l'expression faciale, la coordination et les mouvements des membres supérieurs, la coordination et les mouvements des membres inférieurs, la marche et les tremblements. Il faut toutefois noter que certains des investigateurs principaux sont les fondateurs et les conseillers scientifiques de SYMBYX Pty Ltd., une société de dispositifs médicaux qui développe notamment le casque testé dans cet essai clinique.

Il est possible d'acheter ce casque sur le site de la société, mais il est difficile de ne pas penser aux modèles disponibles sur Aliexpress dont certains ne semblent guère différents. Par ailleurs la vente de produits médicaux est réglementé et il semble douteux que la vente de cet appareil soit légale dans nos contrées. https://symbyxbiome.com/products/symbyx-neuro

Ce casque se compose de 40 diodes qui délivraient 12 min de lumière rouge (20 LED × 635 nm) suivies de 12 min de lumière infrarouge (20 LED × 810 nm). Un total de 37,44 et 19,44 joules ont été délivrés à partir de chacune des 20 diodes, fournissant un total de 1137 joules administrés à chaque session. Le faux appareil était identique mais ne délivrait pas d'infrarouge. Il a été dit au groupe fictif que la lumière était infrarouge et ne pouvait pas être vue.

Un point qui étonne dans les résultats de cette étude clinique c'est qu'à la fois le groupe ayant reçu le traitement et le groupe de contrôle ont démontré une amélioration de leur condition!

L'objectif de cette étude était d'analyser l'innocuité et l'efficacité du photobiomodulation pour les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Le casque irradiait donc le mésencéphale.

L'étude était un essai contrôlé par placebo randomisé en triple aveugle avec deux groupes de 40 patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique recevant soit une photobiomodulation active (635 nm plus 810 nm LED) soit une photobiomodulation fictive pendant 24 minutes par jour pendant deux mois. Les critères de jugement principaux étaient la sécurité du traitement et un score amélioré de l'évaluation MDS-UPDRS-III (domaine moteur) en 37 items évalué au départ et à 12 semaines.

L'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (MDS-UPDRS) comprend 50 questions des symptômes moteurs et non moteurs associés à la maladie de Parkinson. Ce questionnaire comprend quatres parties: Partie I : expériences non motrices de la vie quotidienne Partie II : expériences motrices de la vie quotidienne Partie III : examen moteur Partie IV : complications motrices

Le traitement n'a provoqué aucun problème de sécurité ou événement indésirable, à l'exception d'étourdissements temporaires et mineurs occasionnels. Il n'y avait pas de différence significative dans les scores totaux MDS-UPDRS-III entre les groupes, probablement en raison de l'effet placebo.

Comme presque toujours quand un essai clinique échoue, les responsables essayent de démontrer qu'un sous groupe de patients a obtenu un réel bénéfice. Cela peut être valide statistiquement pour des essais cliniques sur le cancer où un essai de phase III enrôle jusqu'à plusieurs milliers de participants et dure plusieurs années. Par contre celà n'a aucun sens pour les maladies neurodégénératives où le nombre de patients est généralement inférieur à 500, et encore plus içi où il n'y a que 40 patients et une durée de deux mois.

Cela n'empêche pas l'un des auteurs, Geoff Herkes, de déclarer: "C'est la première fois qu'il y a vraiment des preuves chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que cette thérapie fonctionne". Ainsi que: "Nous sommes encore loin d'un remède, mais c'est un pas vers l'amélioration de la fonction motrice. Ce sont des résultats prometteurs."

Mais c'est vrai que ces déclarations sont bien plus mesurées que celles sociétés pharmaceutiques et de patients de la SLA qui déclaraient avoir été soignés et se montraient, preuve à l'appui, dans des salles de gymnastiques (images incongrues et tellement fascinantes pour les patients de la maladie de Charcot) alors que les essais cliniques en question avaient finalement échoués.

Les paris financiers dans les biotechs sont énormes et débouchent souvent sur des comportements non-éthiques quand ils sont infructueux.

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Les yeux sont en quelque sorte une extension de notre cerveau. La fonction visuelle et la structure rétinienne semblent toutes deux être prédictives de la démence dans la maladie de Parkinson. Deux théories concurrentes pourraient expliquer le dysfonctionnement visuel rétinien et d'ordre supérieur dans la maladie de Parkinson : un modèle suggère que des changements dégénératifs surviennent dans les régions corticales et se propagent à la rétine. l'autre propose au contraire que les cellules corticales et rétiniennes soient vulnérables à la dégénérescence dans la maladie de Parkinson.

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, une démence affecte la moitié d'entre eux dans les 10 ans suivant le diagnostic. Cela est six fois plus élevé que dans la population générale. La capacité de prédire qui, parmi les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, est le plus susceptible de développer une démence , permettrait de cibler les patients les plus à risque pour une intervention précoce et de réduire la variabilité des essais cliniques.

La rétine des vertébrés a 10 couches distinctes. Du plus proche au plus éloigné du corps vitré : * Membrane limitante interne. * Couche de fibres nerveuses et d'axones des corps cellulaires ganglionnaires * Couche de cellules ganglionnaires. * Couche plexiforme interne - contient la synapse entre les axones des cellules bipolaires et les dendrites des cellules ganglionnaires et amacrines. * Couche nucléaire interne. * Couche plexiforme externe - projections de bâtonnets et de cônes. Dans la région maculaire, c'est ce qu'on appelle la couche de fibres de Henle. * Couche nucléaire externe - corps cellulaires des bâtonnets et des cônes * Membrane limitante externe * Segment interne et externe. * Épithélium pigmentaire rétinien - Cette couche, la plus proche de la choroïde, fournit des nutritiments et assure un soutien à la rétine neurale. Source Wikipedia.

Le dysfonctionnement visuel courant dans la maladie de Parkinson, avec une perte de navigation spatiale, une vision des couleurs altérée et de reconnaissance faciale. Des modifications rétiniennes sont également observées. Les couches rétiniennes internes, en particulier la couche plexiforme interne (IPL), sont les plus touchées. La structure rétinienne peut être mesurée de manière non invasive à l'aide de la tomographie par cohérence optique (OCT), plusieurs études montrant un amincissement de l'IPL et de la couche de cellules ganglionnaires (GCL) dans la maladie de Parkinson.

La neuro-imagerie appuie ces observations : un hypométabolisme occipital est observé au départ chez les patients atteints de maladie de Parkinson qui évoluent vers la démence après le suivi, et les patients présentant des déficits visuoperceptuels de base. présentent des lésions de la substance blanche plus étendues et diffuses au fil du temps que les patients dont la fonction visuoperceptuelle est intacte. Une épaisseur réduite dans les cellules ganglionnaires et les IPL (cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne) est associée à des scores cognitifs plus faibles et à un risque plus élevé de développer une démence.

Les cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne sont également plus fine chez les patients atteints de démence à corps de Lewy (DLB) que chez les patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique. Une modélisation transversale permet de montrer que les modifications rétiniennes sont associées à la progression de la maladie de Parkinson, mais sont modélisées comme un événement tardif dans la séquence de progression vers la démence.

Malgré des travaux antérieurs, des questions clés restent sans réponse : (1) si les déficits visuels dans la maladie de Parkinson sont principalement dus au traitement cognitif visuel plutôt qu'à des changements rétiniens. (2) quelles mesures rétiniennes ou visuelles prédisent le mieux la survie longitudinale sans démence dans la maladie de Parkinson.

Pour répondre à ces questions, Naomi Hannaway et ses collègues du University College London, ont examiné la fonction visuelle et l'épaisseur de la rétine dans la maladie de Parkinson, avec une évaluation longitudinale de la cognition à 18 mois et 36 mois de suivi. Ces chercheurs ce sont concentrés sur les cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne, car cette couche a été le plus systématiquement liée aux changements de maladie de Parkinson. les chercheurs ont émis l'hypothèse que les patients présentant des changements visuels d'ordre supérieur montreraient de plus mauvais résultats au fil du temps. Ils ont en outre émis l'hypothèse que les problèmes visuels menant à la démence ont leur origine dans les structures corticales.

Les scientifiques ont pour cela examiné de manière prospective la vision d'ordre supérieur (tolérance d'inclinaison et mouvement biologique) et l'épaisseur de la rétine (tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral) chez 100 personnes atteintes de maladie de Parkinson et 29 témoins, avec des évaluations cognitives longitudinales au départ, 18 mois et 36 mois. Les scientifiques ont examiné si les mesures de base visuelles et rétiniennes prédisaient les scores cognitifs longitudinaux à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes et si elles prédisaient l'apparition de la démence, la mort et la fragilité à l'aide de méthodes de temps jusqu'au résultat.

Les scientifiques ont ainsi montré que le dysfonctionnement visuel d'ordre supérieur est un prédicteur plus robuste de la démence et des mauvais résultats dans la maladie de Parkinson que l'épaisseur de la rétine, chez 100 patients suivis pendant 3 ans.

Plus précisément, une mauvaise vision d'ordre supérieur au départ était associée à une détérioration de la cognition et à une probabilité accrue de décès, de démence ou de fragilité sur 3 ans. À l'inverse, l'épaisseur initiale du cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne n'a pas prédit la cognition ou les résultats indésirables. Les résultats des auteurs indiquent donc que les changements visuels d'ordre supérieur dans la maladie de Parkinson présentent une plus grande valeur prédictive sur l'épaisseur de la rétine pour la démence naissante. Ces changements donnent un aperçu de la séquence des changements dégénératifs dans la maladie de Parkinson, la neurodégénérescence corticale pouvant être un événement plus précoce que la dégénérescence rétinienne.

Des tests simples de cognition visuelle pourraient être utilisés dans des contextes cliniques ou d'essais pour faciliter le pronostic et la stratification des patients.

Beta2-adrenergic agonists, also known as adrenergic β2 receptor agonists, are a class of drugs that act on the β2 adrenergic receptor. Like other β adrenergic agonists, they cause smooth muscle relaxation leading dilatation of bronchial passages, vasodilation in muscle and liver, relaxation of uterine muscle, and release of insulin. They are primarily used to treat asthma and other pulmonary disorders, such as Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Yet β2 agonists are used by athletes and bodybuilders as anabolic performance-enhancing drugs. They are also used illegally to try to promote the growth of livestock.

Scientists from Bergen, Norway, were interested in the association between Parkinson's disease and the use of beta2-adrenoreceptor (β2AR) agonists vary among groups of short-, long-, and ultra-long-acting β2AR agonists (SABA, LABA, and ultraLABA).

There is evidence supporting the use of β2AR agonists in synucleinopathies is rapidly growing. Molecular and immunological data suggest that adrenergic stimulation may decrease both α-synuclein (α-syn) deposition and pro-inflammatory/neurotoxic molecules release.

Small open-label clinical trials including a total number of 25 Parkinson's disease (PD) patients, in which the β2AR agonist salbutamol was added to levodopa, suggest a promising symptomatic benefit.

However, other mechanisms might explain this apparent association. Some persons with prodromal PD symptoms of anxiety and tremor might avoid β2AR agonists due to the potential of these drugs to exacerbate such symptoms. A study in a UK cohort of 2,430,884 patients found that apparent association of β2-agonists with a decreased risk of PD was likely the result of reverse causality rather than a biological effect of these drugs on the risk of PD.

In the Norwegian study the scientists searched for Parkinson disease cases and prescriptions in a population of 3.2 million people. This was facilitated by the fact that in Norway, drugs for treating certain diseases, such as PD, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), are covered by the national insurance system, and the reimbursement codes indicate the disease for which the medicine was prescribed.

Beta2-adrenergic agonists can be classified in short-acting β2 agonists (SABAs), long-acting β2 agonists (LABAs), and ultra-long-acting β2 agonists (ultraLABA). A dose-response analysis was conducted on β2AR agonists and separately on groups of SABA, LABA, and ultraLABA.

Evidence for a negative association between β2AR agonists and PD. All three subgroups of β2AR agonists remained inversely associated with PD risk in the fully adjusted model and after stratification by indication of use, with ultraLABA displaying the overall strongest association. The observed dose-response relationships are also consistent with a protective effect.

There is an inverse association between β2AR agonists and PD attributed to smoking habits. This is an important source of potential bias. β2AR agonists are commonly used for conditions associated with smoking, such as COPD, and smoking has consistently been associated with a reduced PD risk.

Adjusting for level of education in the present study did not notably influence the risk estimates. These results were surprising given the markedly decreased risk of PD among individuals with lowest education who smoke more and use more β2AR agonists, than those with highest education after adjustment for sex and age.

Parkinson’s disease has traditionally been primarily associated with a nigrostriatal dopamine deficit resulting in the characteristic motor symptoms of tremor, rigidity, and bradykinesia. Nowadays, the involvement of other brain circuits is widely recognized, as the majority of patients also present numerous non-motor symptoms such as dementia, depression, sleep disorders, or apathy. Nevertheless, the mechanistic basis for neuropathological and symptomatic heterogeneity remains unclear. Indeed differential neurotransmitter and receptor expression may underpin the selective vulnerability of several neuronal populations. So the lack of whole-brain spatial distribution maps of neurotransmitter receptors in patients with PD hampers research progress.

In a new medRXiv publication, scientists from Canada use patient-specific generative brain modeling to identify neurotransmitter receptor-mediated mechanisms involved in PD progression.

Multifactorial causal modeling (MCM) is a mechanistic modeling approach that is able to identify contributions of interacting factors to longitudinal changes. Combining multi-modal neuroimaging with spatial distribution templates of 15 neurotransmitter receptors from post-mortem autoradiography in an MCM-based approach may significantly improve the explanation of degenerative changes in individual patients’ neuroimaging data, and linked specific receptor-pathology interactions to clinical symptoms.

Thus the authors combined receptor maps with longitudinal neuroimaging (PPMI data), to detect a diverse set of receptors influencing gray matter atrophy, microstructural degeneration, and dendrite loss in PD. Importantly, identified receptor mechanisms correlate with symptomatic variability along two distinct axes, representing motor/psychomotor symptoms with large GABAergic contributions, and cholinergically-driven visuospatial dysfunction.

Furthermore, the authors map cortical and subcortical regions where receptors exert significant influence on neurodegeneration.

Their work constitutes the first personalized causal model linking the progression of multi-factorial brain reorganization in PD across spatial scales, including molecular systems, accumulation of neuropathology in macroscopic brain regions, and clinical phenotypes.

Biomedical research has revealed many similarities between neurodegenerative diseases at the cellular level, including atypical protein assemblies. These similarities suggest that therapeutic advances against one neurodegenerative disease might ameliorate other diseases as well. In each disease, neurons gradually lose function as the disease progresses with age. It is though that repeated viral exposures, even seemingly innocuous, can significantly elevate risks of neurodegenerative disease, including up to 15 years after infection.

Yet the search for a specific viral or auto-immune origin in these diseases have mostly failed. This article published on medRxiv by scientists from Netherlands, aims at identifying overlap at genetic level between four investigated neurodegenerative disorders (Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Lewy body dementia, and Parkinson’s disease).

As these diseases are mostly associated with age, they have a poor heritability, so it would be difficult to associate with some gene.

As in previous studies, the authors failed to identify any region, gene, gene-set, cell or tissue type that was shared between all four neurodegenerative diseases. However, they found that HLA locus was significantly associated with these traits. It is not clear how it is associated because the scientists used a tool named FUMA. FUMA is an automatic tool which annotates GWAS findings and prioritizes the most likely causal SNPs and genes. Yet it is a bit obscure like all these "ontological" tools, like too often in molecular biology it is a qualitative, not quantitative tool.

HLA is a part of the genome which plays an important role in immune systems. The major histocompatibility complex (MHC) is a large locus on vertebrate DNA containing a set of closely linked polymorphic genes that code for cell surface proteins essential for the adaptive immune system. This genetic complex is called HLA in humans.

These cell surface proteins are called MHC molecules. The proteins encoded by HLAs are those on the outer part of body cells that are (in effect) unique to that person. The immune system uses the HLAs to differentiate self cells and non-self cells. Any cell displaying that person's HLA type belongs to that person and is therefore not an invader.

While this study does not try to explain what is the relation between those diseases and the HLA region, it is possible to make some guesses.

If aging (and DNA) degradation is a function of the number of viral attacks during life, then it makes sense to find a correlation between immune system and these non-communicable diseases.

But again many studies have not found any relations between viral or auto-immune insults and neurodegenarative diseases.

Parkinson patients sometimes complain that their symptoms are not due to their disease, but to their medication. This review shed some light on this problem.

For patients with Parkinson’s disease, dopamine replacement is the treatment of choice, and the most commonly used drug is levodopa (L-dopa), a dopamine precursor. Because dopamine itself cannot cross the blood-brain barrier (BBB) owing to its large molecular weight, L-dopa is administered.

However, L-dopa can easily convert to other structures, such as 3-O-methyldopa catalyzed by the enzyme catechol-O-methyl transferase (COMT) before it crosses the BBB or reaches the brain. To prevent this undesirable conversion, L-dopa is often prescribed along with COMT inhibitors, such as entacapone. Moreover, it can cause serious side effects, such as dyskinesia. It accelerates PD progression by inducing neuronal cell death through self-oxidation.

These treatments of Parkinson's disease tends to further elevate circulating homocysteine levels and peripheral nerves damage. High levels of homocysteine in the blood have been associated with certain pathologies, cardiac, neurological, rheumatic or psychiatric. Evidence exists linking elevated homocysteine levels with vascular dementia and Alzheimer's disease.

There is also evidence that elevated homocysteine levels and low levels of vitamin B6 and B12 are risk factors for mild cognitive impairment and dementia. Oxidative stress induced by homocysteine may also play a role in schizophrenia.

Accumulating deficiencies of B12, B6 vitamins and folic acid are presumed to be the substrate for the homocysteine elevation.

So B-vitamin therapy may reduce homocysteine levels. This begs the question of whether Parkinson's disease patients on levodopa should be concurrently treated with ongoing B-vitamin therapy. There is a substantial literature on this topic that has accumulated over the last quarter-century, and this topic is still debated.

This review summarizes the relevant literature with the aim of approximating closure on this issue. Also, noteworthy is that Parkinson's disease patients with renal insufficiency may not tolerate cyanocobalamin, the standard oral B12 supplement due to facilitation of renal decline.

Here are some key points: • Levodopa treatment of Parkinson's disease (PD) elevates circulating homocysteine levels. • Elevated homocysteine and/or B-vitamin depletion correlates with an increased risk of cognitive decline. • Lifetime monitoring of B-vitamin levels could address this problem. • It may be necessary to prescribe oral B12, B6, folic acid to levodopa-treated PD patients. • Levodopa-treated PD patients with renal insufficiency should take methylcobalamin rather than cyanocobalamin.

Read the original article on Pubmed

La dérégulation du fer a été impliquée dans de multiples maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les cellules constituant la microglie se trouvent fréquemment chargées de fer dans les régions cérébrales touchées, mais la façon dont l'accumulation de fer influence la physiologie de la microglie et contribue à la neurodégénérescence est mal comprise.

Dans une nouvelle publication, les auteurs montrent qu'une tri-culture de cellules de microglie dérivée de cellules souches pluripotentes humaines est très sensible au fer et sensible à la ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer. La microglie est une population de cellules gliales — des macrophages que l'on retrouve dans le système nerveux central et qui en forme la principale défense immunitaire active grâce à ses capacités phagocytaires. Les cellules gliales sont les cellules qui forment l'environnement des neurones. Elles jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux en apportant les nutriments et l'oxygène, en éliminant les cellules mortes et en combattant les pathogènes.

Les cultures in vitro d'astrocytes et de microglies sont des outils puissants pour étudier les voies moléculaires spécifiques impliquées dans la neuroinflammation. Cependant, afin de mieux comprendre l'influence de la diaphonie cellulaire sur la neuroinflammation, de nouveaux modèles de culture multicellulaires sont nécessaires. En effet, les interactions entre les neurones, les astrocytes et la microglie influencent de manière critique les réponses neuro-inflammatoires à l'insulte dans le système nerveux central. La « tri-culture » composée à la fois de neurones, d'astrocytes et de microglie imite plus fidèlement les réponses neuro-inflammatoires in vivo que les mono-cultures standard.

Parmi les trois types de cellules, la microglie a eu la réponse transcriptionnelle la plus forte à la dérégulation du fer, et les scientifiques ont identifié un sous-ensemble de microglie avec une signature transcriptomique distincte associée à la ferroptose qui est enrichie dans la moelle épinière SLA post-mortem et la microglie du mésencéphale du patient PD post-mortem.

L'élimination de la microglie du système de tri-culture a considérablement retardé la neurotoxicité induite par le fer.

Dans la maladie, l'absorption microgliale de fer peut initialement être protectrice, mais, lorsque les cellules succombent à la ferroptose, elles entrent dans un état cellulaire neurotoxique qui entraîne des lésions et elles meurent en masse.

Pour élucider les mécanismes régulant la réponse du fer dans la microglie, les scientifiques ont effectué un criblage CRISPR à l'échelle du génome et identifié de nouveaux régulateurs de la ferroptose, y compris le gène de trafic de vésicule SEC24B. Enfin, les auteurs ont effectué un criblage de petites molécules pour identifier les inhibiteurs de la ferroptose de la microglie. Sur les 546 composés, ils ont trouvé 39 composés qui inhibaient la ferroptose dans la microglie. Parmi ceux-ci Rhapontigenin, Xanthotoxol, Tenovin-1, Curcumin, ATP ou encore sésamol. La rhapontigénine est un stilbénoïde. Il peut être isolé de la vigne du Japon (Vitis coignetiae) ou du Gnetum cleistostachyum. Il montre une action sur les cellules cancéreuses de la prostate. Il a été démontré qu'il inhibe le cytochrome humain P450 1A1, une enzyme impliquée dans la biotransformation d'un certain nombre de composés cancérigènes et immunotoxiques. Le xanthotoxol est une furanocoumarine. C'est l'un des principes actifs majeurs de Cnidium monnieri. Cnidium monnieri (L.) Cuss. est l'une des plantes médicinales traditionnelles les plus largement utilisées et ses fruits ont été utilisés pour traiter diverses maladies en Chine, au Vietnam et au Japon. Le sésamol est un composé organique naturel qui entre dans la composition des graines de sésame et de l'huile de sésame, aux propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, antidépressives et neuroprotectrices.

Malgré le fait que la ferroptose a été impliquée dans de nombreux troubles, on ne connait aucun traitement efficace pour atténuer la ferroptose. Les chélateurs du fer sont une approche potentielle, mais beaucoup od'entre eux peuvent perturber les fonctions redox homéostatiques. Cependant, les études précliniques existantes utilisant des inhibiteurs de la peroxydation lipidique, tels que lip-1, et les données présentées dans cette étude fournissent une justification solide pour le développement de thérapies ciblant la ferroptose. Plusieurs composés ciblant la peroxydation lipidique et le stress oxydatif sont d'ailleurs en cours d'essais cliniques, notamment le dérivé de la vitamine E vatiquinone, l'acide linoléique deutéré et les activateurs de la voie antioxydante NRF2.