Des médecins envisagent de tester une thérapie génique qui pourrait prévenir la maladie d’Alzheimer

Personne ne sait avec certitude quel est ce qui cause la maladie d’Alzheimer. Mais un élément fait consensus: Le risque de maladie d’Alzheimer peut être jusqu'à deux fois moins élevé pour certains allèles du gène appelé APOE, mais 12 fois plus élevé pour d'autres allèles.

APOE qui est parfois appelé «le gène de l’oubli», se décline en trois versions courantes, appelées 2, 3 et 4. Le type 2 diminue le risque d’une personne, le type 3 correspond à un risque moyen et le type 4 augmente considérablement les chances de devenir une victime de la maladie d’Alzheimer. Le risque est si grand que les médecins évitent de tester APOE sur les patients, car un mauvais résultat peut être bouleversant et qu’il n’y a rien à faire: Il n’y a pas de remède.

A partir du mois de mai, des médecins commenceront à tester une nouvelle thérapie génique dans laquelle les personnes possédant les gènes les plus redoutables de l’APOE recevront une énorme dose de l'allèle à faible risque, dans leur cerveau.

S'il est démontré que cela ralentit la progression de la maladie chez les personnes déjà atteintes, cela pourrait éventuellement déboucher sur un moyen de la prévenir. L'essai clinique, dirigé par Ronald Crystal chez Weill Cornell Medicine à Manhattan, utilise une nouvelle tactique contre la démence, et ainsi marque un tournant dans la thérapie génique.

La plupart des efforts de remplacement de gènes, qui reposent sur des virus pour transmettre des instructions d’ADN dans les cellules d’une personne, visent à réparer des maladies rares telles que l’hémophilie en remplaçant un seul gène défaillant.

Mais les maladies courantes n’ont pas de causes uniques, aussi la thérapie génique n’a-t-elle jamais semblé aussi prometteuse. L’Alliance for Regenerative Medicine, un groupe rassemblant les industries du secteur, déclare ne connaître aucune thérapie génique actuellement à l’essai chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

"Cela semble être une façon compliquée pour effectuer des essais cliniques sur l'homme, mais il existe un besoin urgent de traitement," déclare Kiran Musunuru, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Musunuru, qui étudie les traitements génétiques des maladies cardiaques, affirme que l’expérience prévue à New York représente une nouvelle catégorie de thérapie génique dans laquelle l’objectif n’est pas de guérir, mais de «réduire le risque de maladie future chez des personnes en bonne santé».

Crystal dit que son plan évite également le débat sur la véritable cause de la maladie d’Alzheimer, qui est devenue une roue de roulette de plusieurs milliards de dollars dans laquelle les sociétés pharmaceutiques et les patients continuent de perdre. En janvier, Roche a annulé deux grandes études portant sur un anticorps destiné à éliminer les plaques caractéristiques d’une protéine appelée bêta-amyloïde, le dernier coup porté à la théorie selon laquelle ces plaques autour des neurones sont la cause fondamentale de la maladie d’Alzheimer.

«Certains spécialistes sur le terrain croient fermement que l’amyloïde est responsable de la malade», dit Crystal, alors que d’autres pensent que c’est une autre protéine appelée tau, dont les enchevêtrements se trouvent dans les neurones en fin de vie. "La réponse est probablement que c'est très complexe", dit-il. "L'approche que nous avons adoptée consiste à ignorer tout cela et à y penser d'un point de vue génétique."

Pour ce faire, l’équipe de Crystal s’appuie sur une découverte vieille de 25 ans. Dans les années 1990, des chercheurs de l’Université de Duke ont commencé à recenser toutes les protéines qu’ils trouvaient attachées aux plaques d’amyloïde. Ils ont ainsi identifié l'apolipoprotéine-e, la protéine codée par le gène APOE. En séquençant le gène chez 121 patients, ils ont déterminé qu'un allèle, APOE4, était inexplicablement commun chez ceux souffrant de la maladie.

La fonction du gène n’a pas encore été complètement comprise (il joue un rôle dans le transport du cholestérol et des graisses), mais son statut en tant que facteur de risque reste redoutable. Selon l’Alzheimer’s Association, environ 65% des personnes atteintes d’Alzheimer possèdent au moins un exemplaire de l'allèle à risque. Pour les personnes nées avec deux copies à haut risque, une de chaque parent, la démence devient proche de la certitude si elles vivent suffisamment longtemps.

Cependant, certaines personnes héritent des allèles 1 et 2, la version du gène présentant le plus faible risque. Ces individus ont un risque plus proche du risque moyen, ce qui suggère que la version protectrice du gène compense le risque.

C'est l'effet que les médecins de Weill Cornell essaieront de copier. Le centre recherche maintenant des personnes possédant deux copies du gène à haut risque qui ont déjà une perte de mémoire, voire un diagnostic de maladie d’Alzheimer. Selon Crystal, les premiers volontaires recevront, dans environ un mois, une infusion de milliards de virus porteurs de l'allèle 2 du gène, dans la moelle épinière.

Crystal s’attend à ce que les virus transmettent le gène chanceux aux cellules à travers le cerveau des patients. Les souris traitées de la même manière, selon son centre, accumulent moins d'amyloïde dans leur cerveau.

Selon Crystal, la stratégie ne dépend pas de tout savoir sur ce qui cause réellement la maladie. "Ce qui nous attire dans la maladie d'Alzheimer, c'est que l'épidémiologie génétique est si évidente", dit-il. «La stratégie est donc la suivante: pouvons-nous imprégner le cerveau avec l'allèle 2? Nous avons l'infrastructure pour le faire, alors nous avons pensé, pourquoi pas? Cela contourne le problème du mécanisme de la maladie. "

«Le concept est rationnel», ajoute Crystal. "Qu'il fonctionne chez un humain est cependant incertain à ce stade."

L'étude de New York est préliminaire. Crystal dit que son équipe doit déterminer si l'allèle du gène ajouté fonctionnera à un niveau détectable. Les médecins vont prélever du liquide céphalorachidien chez les patients et voir s’il contient le mélange de protéines attendu: le type attendu 4, mais avec une quantité égale ou supérieure de type 2 mélangée.

Au moment où les gens commencent à oublier les noms et où sont les clés de la voiture, c’est le résultat de changements cérébraux qui ont commencé 10 ans plus tôt. Cela signifie que les patients qui rejoignent l’essai ne peuvent pas espérer grand chose. C’est probablement trop tard pour eux.

Néanmoins, la Fondation Alzheimer’s Drug Discovery donne 3 millions de dollars à Crystal pour financer l’étude, c'est sa plus importante subvention à ce jour. "Nous ne savons pas encore ce qui va arriver", déclare Nick McKeehan, directeur adjoint à la fondation. «Mais c’est un tremplin. Peut-être aurons-nous besoin de traiter les gens plus tôt. C’est la finalité logique pour ce type de thérapie. "

À terme, on espère que les personnes d'âge moyen ayant des gènes à risque pourraient subir une mise au point génétique ponctuelle. Même une petite réduction du rythme auquel les changements cérébraux se produisent pourrait faire la différence avec le temps.

«La maladie d’Alzheimer est la maladie la plus redoutée au monde, car perdre la tête est horrible. Les gens préfèrent avoir un cancer ou une crise cardiaque », déclare Susan Hahn, une conseillère en génétique qui pense que les gens ne devraient pas faire tester leur gène APOE s'ils n'ont pas de bonnes raisons. «Vous devez être préparé à ce que vous allez entendre, car c’est permanent. Vous ne pouvez pas changer vos gènes - même si peut-être avec cette étude, cela va évoluer. "