Unfortunately, after decades of research and hundreds of unsuccessful phase III clinical trials, it's clear that the pharmacological industry and a cohort of academic laboratories are unable to create drugs that slow significantly the progression of neurodegenerative diseases.

Some courageous scientists interrogate basic hypotheses or design longer, more complex better clinical trials. For example, Alzheimer's disease can't seriously be attributed to any molecular dysfunction, as it would mean that a lot of cerebral functions would be affected, not only memory issues, and anyway, memory issues in Alzheimer's are much more complex than described in textbooks: They did not simply vanish: The patient looks to be living today in the context of the past. Sometimes the patient can discuss simultaneously at two levels: In the context of the past (when they were infants) and in the context of today.

Others are currently busy breaking the thermometer. If the clinical diagnosis makes it impossible to validate current clinical trials, then change the way success is defined: Abandon clinical criteria and use molecular criteria. They did it recently for Alzheimer's disease and now they propose it for Parkinson's disease..

The immediate consequence will be a flurry of successful clinical trials, even if patients get no improvements, as they did for Aducanumab.

There will also be false positives, people will be diagnosed sick because of the presence of a molecule but without any clinical signs.

Quelques jours avant que mon père décède, j'ai demandé à son médecin quelles pouvaient être les actions médicales à mener pour améliorer son état. Le médecin m'a répondu "si on arrive à améliorer ses constantes, il ira mieux".

Outre le fait que le médecin ne me répondait pas vraiment en terme d'actions à mener, cette lapalissade enseigne quelque chose de fondamental au sujet de l'approche de la santé par la médecine.

Les médecins sont conscients qu'en fait ils ne peuvent peuvent pas vraiment soigner, ils ne peuvent qu'améliorer un dysfonctionnement d'un corps qui autrement doit être en bonne santé. Ce corps, si on l'aide, va retrouver sa bonne santé.

Au contraire, une personne atteinte de comorbiditées a une chance de survie très faible, c'est de la statistique élémentaire. Si un malade a trois problèmes de santé ayant chacun une chance de survie de l'ordre de 80%, la résultante n'est que de 51%. Il est donc illusoire de penser que quand la physiologie est sévèrement compromise, on pourra restituer la santé avec une pilule ou une injection miracle.

Cette limitation de la médecine actuelle, n'est pas compris par les scientifiques. Ceux-ci s'obstinent à penser qu'en agissant sur une composante infinitésimale de notre physiologie, la santé sera, comme par magie, restituée. Cet aveuglement s'explique par le fait que la quasi totalité des scientifiques oeuvrant dans la recherche médicale, n'ont qu'une notion vague de la physiologie humaine et des interactions entre ses multiples systèmes.

Cela explique pourquoi je ne présente pas les multiples articles qui apparaissent tous les jours et qui annoncent une découverte majeure, alors que le plus souvent il s'agit de travaux mineures sur une souris, ou pire encore sur une lignée de cellules dénaturées immortelles.

Outre le fait qu'un scientifique doit publier pour être crédible, et donc qu'on a une avalanche de papiers au style ampoulé mais sans valeur, beaucoup se demandent pourquoi les souris semblent si bien répondre aux traitements, alors que quand ces traitements sont testés sur des humains, ils échouent à améliorer l'état des malades.

La réponse est complexe, mais un point essentiel est celui-ci: La tenue de l'expérience est soit confiée à des étudiants (masters, doctorants), des salariés (postdocs) ou à un organisme de sous-traitance de la recherche (CRO). Dans ces différents cas de figure, les personnes à qui sont confiées ces souris ont intérêt à ce que l'hypothèse faite par le professeur donneur d'ordre soit avérée. or on sait que la santé d'une souris est fortement dépendante à des caresses ou à un nettoyage de la litière (ce qui d'ailleurs influence le microbiome intestinal)...

La moralité de tout ceci est que pour un patient il faut essayer de faire fonctionner normalement son corps et son esprit autant que possible: Conserver une certaine activité physique, conserver une activité intellectuelle, s'informer à des sources fiables, avoir une sécurité financière, combattre les problèmes cardio-vasculaires, notamment l'hypertension artérielle, et lutter contre le diabète notamment en limitant la plage horaire où l'on ingère de la nourriture, conserver des contact sociaux notamment parce que celà oblige à faire attention à soit-même, combattre le tabagisme et dormir convenablement.

Cela est plus facile à écrire qu'à mettre en oeuvre.

2023 was marked by two events that I find regrettable: The marketing authorization of a drug (lecanemab) after an almost unsuccessful phase III clinical trial and dangerous side effects, and the proposal to redefine the disease of Alzheimer's disease based on molecules that are probably not biomarkers of this disease to facilitate obtaining marketing authorization.

Fortunately, there are more disinterested researchers, who are working on other hypotheses on the causes of Alzheimer's disease than those of amyloid plaques. The text discussed here, by Jennifer Erichsen and Suzanne Craft particularly highlights the link between insulin sensitivity, metabolic dysregulation, and inflammatory processes in the context of Alzheimer's disease.

It is well known that people with diabetes are at greater risk (1.6 times) of decline in cognitive function. The prevalence of moderate cognitive impairment in patients with diabetes is high (45%). This is presumably because, unlike most organs, brain functions require a constant supply of glucose as an energy source, so the brain is more sensitive to abnormalities in glucose metabolism.

The role of insulin is to trigger an intracellular signal that regulates the entry of glucose into our cells. Insulin resistance is one of the characteristics of diabetes but also of neurodegenerative diseases, as well as aging. It de facto leads to a sort of brain starvation.

There is a clear link between insulin and amyloid plaques: insulin is also involved in the clearance of beta-amyloid, a protein that forms the plaques characteristic of Alzheimer's disease. The authors believe that an impaired blood-brain barrier allows immune cells from the body to pass through, which leads to the activation of microglia in the central nervous system. Scientists point out that immune processes intensively consume energy, therefore glucose, and therefore insulin resistance slows down immune processes.

The progression of insoluble tau to neurofibrillary tangle pathology correlates with the progression of Alzheimer's disease symptoms. Insulin metabolism has been closely linked to tau protein. Pathological accumulation of tau leads to brain insulin resistance.

The main suggestion of the authors is to combine therapeutic interventions of different natures and to minimize side effects. This is certainly an important reflection which nevertheless does not seem to be common.

They cite for example that insulin delivery with specialized devices can quickly and directly transport insulin to the central nervous system, bypassing the peripheral nervous system to avoid hypoglycemia and other adverse systemic effects. A phase II clinical trial has shown some effectiveness with a specific device.

They also cite SGLT2 inhibitors, a class of drugs commonly used in diabetes, which reduce the risk of dementia by 42% in people with type 2 diabetes.

In conclusion, researchers believe that the elimination of amyloid is insufficient to stop, much less reverse the course of Alzheimer's disease and that significant risks accompany it.

They therefore propose researching adjuvants to improve efficacy and safety. They hope this next promising and essential step in the therapeutic pathway for Alzheimer's disease will begin quickly. ​

It's been known for more than 20 years that neprilysin inhibitors such as sacubitril could foster Alzheimer's disease. Yet in 2015, Novartis decided to ask the FDA to authorize Entresto (sacubitril/valsartan) for heart failure. A clinical trial was set up and failed to meet the primary objective (heart failure), nevertheless (usual story) the drug was authorized by FDA.

At that time it was well known that this drug could foster Alzheimer's disease, so the FDA mandated that another clinical trial was also designed (PERSPECTIVE; NCT02884206) to test if there was a risk to cognitive functions. There were also other clinical trials with the same goal, for example in Korea. These clinical trials didn't show any aggravation of cognitive functions.

More recent studies have suggested that this class of drugs (neprilysin inhibitors) could have both positive and negative effects on the development of Alzheimer's disease. . (source: Naif H. Ali and Hayder M. Al-Kuraishy)

A re-analysis of the results of another clinical trial by scientists from the University of Gothenburg, in collaboration with colleagues from the University of Glasgow, is less optimistic about the effects of sacubitril on cognitive functions.

There are many other drugs to manage heart failure and it is not even clear if Entresto brings substantial benefits to the patients. Why was Entresto authorized in the first place in 2015, and why is it still prescribed given the abundant literature about the effects of sacubitril on Alzheimer's disease?

Un article important est publié par Poul F Høilund-Carlsen et des collègues à travers le monde, sur la révision annoncée des critères de diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Nos précédentes publications sur ce site, avertissaient déjà que cette révision aurait pour conséquence principale que les essais cliniques de médicaments seraient majoritairement approuvés, alors que la totalité des essais cliniques (324 de phase III) sur la maladie d’Alzheimer (y compris les médicaments récemment autorisés) se sont soldés par des échecs, et parfois par des effets secondaires dramatiques (ARIA).

Aussi bizarre que cela puisse paraître, les critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer ont subi de nombreux changements depuis 40 ans.

Initialement, elles reposaient principalement sur une évaluation clinique (l’état du malade). En 2011, l'Institut national américain sur le vieillissement et l'Association Alzheimer (NIA-AA) a approuvé, à des fins de recherche, un diagnostic de maladie d’Alzheimer préclinique basé sur l’imagerie médicale quand elle montre la présence de plaques d’amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien. Pourtant on a démontré via des cohortes qu’un tiers des personnes âgées de plus de 75 ans peuvent avoir des plaques (et autres assemblages moléculaires) d’amyloïdes sans avoir de perte cognitive.

Cette proposition de diagnostic de 2011 ne concerne pas les médecins, elle est uniquement destinée aux scientifiques. On peut y voir une nouvelle illustration du principe que les outils distordent la perception du monde. En l’occurrence tester un malade avec un PET-amyloïde nécessite un quart d’heure et la présence d’une zone réagissant à un biomarqueur ainsi que d’une atrophie cervicale à l’imagerie, alors que tester la cognition est compliqué (y compris quand le patient ne veut pas coopérer) et toujours discutable par les proches.

En 2018, une série d'auteurs ont créé un nouveau cadre de recherche NIA-AA mettait un accent crucial sur « A », les biomarqueurs des plaques amyloïde-bêta (Aβ), et « T », les biomarqueurs de la protéine tau. En revanche, les biomarqueurs de la neurodégénérescence « (N) », notamment l’hypométabolisme et l’atrophie étaient indiqués entre parenthèses, indiquant un rôle diagnostique moindre.

La dernière révision (2023) proposée est non seulement dépourvue d’évaluation clinique, mais elle repose uniquement sur des molécules biomarqueurs, dont les rôles pathogènes n’ont jamais été prouvés. Ce qui est très grave c’est que les proposants souhaitent l'approuver non seulement pour la recherche mais également pour la pratique clinique et surtout pour les essais cliniques.

Les auteurs de cet article illustrent un résultat hypothétique de ce scénario: Celui ou un nouveau médicament serait efficace sans pour autant affecter la présence d’amyloïde et de tau dans le cerveau.

Ce médicament hypothétique, bien qu’améliorant l’état des malades, serait considéré comme un « échec » dans les essais cliniques. Pire les personnes qui présentent une amylose cérébrale et aucune démence seraient également identifiées comme des patients atteints de maladie d’Alzheimer.

Ce que les auteurs ne disent pas, ce qui est indicible dans notre société, c’est que les sociétés pharmaceutiques seraient les grandes gagnantes de ce changement. En effet la plupart des médicaments proposés depuis 5 ans sont efficaces contre les plaques amyloïdes, pour autant aucun n’est capable de montrer une amélioration de l’état de santé des malades.

Poul F Høilund-Carlsen et ses collègues proposent une procédure de diagnostic basée sur une évaluation clinique et des preuves in vivo d'une neurodégénérescence accrue qui est essentiellement la façon actuelle de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer par les médecins.

Peut-être que les scientifiques devraient davantage fréquenter les Epahd, la maladie d’Alzheimer est quelque chose de beaucoup plus complexe que ce qu’ils pensent et enseignent.

On pourrait penser que le vieillissement affecte surtout les souvenirs anciens, c’est le contraire qui semble se passer. Pourquoi l’existence d’un conjoint ou d’un enfant est-elle occultée ?

On pourrait aussi penser que le trouble, une fois installé serait persistant. Pourquoi un malade se pense-t-il, se vit-il à une période de son enfance pendant quelques minutes puis sans trouble apparent est capable de se situer dans le temps présent?

On sait bien aussi que beaucoup de malades d’Alzheimer ont des troubles moteurs de type Parkinsonien (freeze). Il ne s’agit sûrement pas seulement d’un problème de mémoire ou de perte de cognition.

Mais le monde de la recherche médicale est, depuis la financiarisation de cette activité dans les années 80, gangrené par l’avidité mercantile. Il lui faut de l’argent rapidement et facilement, on est loin d'un idéal académique.

The article discussed today is a more philosophic one, as there are currently few research news in our field.

Frustratingly it starts great but quickly loses its way. This article is quite representative of a current wave of attacks on the pragmatic aspect of medicine by scientists frustrated by their lack of progress. As they say in Silicon valley "Fake it till you make it".

The authors are indeed right that drug discovery in neurodegenerative diseases is currently in a conceptual crisis. A clear illustration of this can be seen in hundreds of failed clinical trials of Alzheimer’s disease, ALS, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, and Parkinson’s disease dementia, despite countless hypotheses on possible mechanisms.

To date, we have accumulated many negative randomized clinicals in these diseases. These results have not prompted a major reconsideration of the toxic proteinopathy hypothesis of causality. Imperfections in trial design and execution (incorrect dosage, insensitive endpoints, too-advanced population) but not in the underlying hypotheses have prevailed as explaining the failures. Surprisingly, the huge cost of these trials has not interrogated the managers of the pharmacological industry.

Many existing drug development programs for those diseases have been based on the “proteinopathy” concept, whereby proteins in a misfolded aggregated state cause the disease. As a consequence, it is understood that removing them from the brain should cure these diseases.

The cumulative lessons of more than 40 anti-Aβ Alzheimer’s trials should have taught us otherwise: 15 monoclonal anti-amyloid antibodies significantly reduced amyloid and, surprisingly, significantly worsened patients’ outcomes compared to placebo. Yet none of these trials was interpreted as a rejection of the hypothesis. Instead, the anti-amyloid antibodies, lecanemab and donanemab , which met the statistical threshold in the opposite direction, have been taken as a confirmation of the hypothesis, although they never translated into clinically relevant benefits. Instead, reduction in soluble Aβ levels, as measured in cerebrospinal fluid, is harmful to humans, and removal of insoluble Aβ may lead to microhemorrhages, brain atrophy, and death. The toxic Aβ hypothesis has become virtually unfalsifiable. Moreso, scientists now propose to define and diagnose these diseases by molecular biomarkers. This means that any drug that can reduce those diagnostic biomarkers (and many can) must be authorized by the FDA!

Collective evidence should have sufficed to consider amyloid rather as a downstream consequence in cellular pathophysiology, a sign of a range of biological stressors, not their cause.

The scientists call for a move from the current medical methods towards a divergent, organ-agnostic, and mechanism-based disease nosology (the branch of medical science that deals with the classification of diseases).

They complain that the focus has always been on the brain. This brain-centric approach has been maintained by the majority of clinicians and researchers to date. Yet a single pathology in the brain is the exception rather than the rule. In clinical practice very rarely do doctors find patients with only dementia or only metabolic, sensorial, or motor symptoms.

Real-world aging individuals, with or without neurodegenerative disease, have mixed manifestations of biomarkers in their brains, with almost 80% of these individuals presenting with at least two of such neuropathologies.

In contrast with the model of brain-centricity, these “dementia specific” markers can be often found in organs outside the brain, for example, Aβ aggregates documented in the skin, intestines heart, and pancreas. This should not surprise us, all cells in our body share the same DNA, and most cellular receptors are not specific to a single organ.

Semantic wandering

The authors are in favor of "network medicine". Network medicine is the application of bioinformatics concepts towards identifying, preventing, and treating diseases. It focuses on using network topology and network dynamics to identify diseases and develop medical drugs. Disease networks, which map relationships between diseases and biological factors, also play an important role in the field.

Sadly but in line with this network medicine approach the authors propose a new way to characterize diseases that is the current proposed way with just another name. The authors propose to use endotypes, but endotypes are synonymous with biomarkers! They curiously use an example of the failure of their own "modern" approach to promote it: They recall the recent accelerated approval of the anti-amyloid monoclonal antibodies aducanumab and lecanemab by the US Food and Drug Administration became the culmination of this paradigm, despite the failure of their clinical trials.

Revising disease and drug concepts

They also propose to use the concept of disease module instead of phenotype (observable characteristic or trait of a disease) to classify and name diseases. For the authors, disease modules are rather small localized multi-protein signaling networks, typically distinct from curated canonical signaling pathways. As not two scientists can agree on subtle pathways or bioinformatics networks, good luck to those tasked to define disease modules.

The authors do not stop there, they also want to change the meaning of the word "drug". For them, as the current drugs are inefficacious, we must accept no drugs approach such as lifestyle interventions. In another publication, the authors attack the clinical trial's current way of interpreting results and propose a minimal set of rules that facilitate the interpretation of negative clinical trials as falsifying the driving hypotheses, in particular, if the desirable change in surrogate endpoints has been achieved.

Conclusion

It's not clear why the authors wrote this article, it does not create new knowledge, instead, it's a semantic play on existing concepts. As for “network medicine”, it remains to be seen whether it will provide a solid framework and pragmatic results in the future, or whether it only constitutes a high-tech version of another alternative medicine.

Il y a peu de publications ces jours-ci sur les sujets qui nous intéressent, aussi voici un commentaire sur une publication un peu particulière: Une nouvelle théorie à propos des maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de la SLA et d'autres.

Normalement il faut fuir les publications ayant un seul auteur comme c'est le cas içi, d'autant qu'il s'agit d'un pré-print. De plus cet auteur ne fait que réinterpréter des données existantes, il n'a pas mené d'expériences nouvelles. Il travaille à la CDC, pas dans un centre de recherche ni un hôpital, mais après tout combien de scientifiques ont parlé avec des malades ou même ont une notion qui ne soit pas vague de l'anatomie et de la physiologie? Bien peu. Combien de médecins spécialistes ont du temps pour élaborer des théories? Peu également.

L'idée de départ de Claudiu I. Bandea, c'est que de nombreuses protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives ont (entre autres) un rôle dans la lutte anti-microbienne (bêta amyloïdes), contre le HIV (TDP-43), ou encore contre le virus Epstein-Barr (alpha synucléine).

Il propose que comme ces protéines ont ce rôle protecteur contre des pathogènes microbiaux ou viraux, il peut arriver que cette activité devienne pathologique: En effet les mécanismes par lequels un hôte est protégé contre les infections, sont souvent relativement brutaux au niveau cellulaire: Quand une cellule est infestée et reconnue comme telle, elle est détruite par une composante du système immunitaire. Si au niveau d'un tissu, suffisamment de cellules sont infestées, ce tissu sera dans l'incapacité d'assurer ses fonctions physiologiques ce qui a des conséquences catastrophiques pour la santé de l'hôte. En quelque sorte Claudiu I. Bandea voit les maladies neurodégénératives comme des maladies auto-immunes.

Mais on ne voit pas très bien pourquoi ces dérèglements immunitaires devraient se limiter aux maladies neurodégénératives, si ce n'est que le système nerveux possède ses propre systèmes immunitaires. Par exemple les bêta amyloïdes se retrouvent dans de multiples organes, il en est de même pour TDP-43.

Comment tester cette théorie? Claudiu I. Bandea ne fournit aucune suggestion spécifique. On sait déjà qu'au-delà d'une certaine dose ces molécules sont généralement toxiques. De plus en biologie, particulièrement des cellules complexes comme celles des mammifères, les protéines ont de multiples rôles, donc il est difficile de tester l'un de ces rôles isolément.

Il y a-t-il des éléments concrets comme par exemple des résultats d'essais cliniques. L'auteur n'en fournit pas, mais c'est facile à vérifier. S'il n'y a eu aucun essai clinique de phase III pour des médicaments affectant le système immunitaire pour la maladie de Parkinson ou la SLA, au contraire il y en a eu de nombreux pour la maladie d'Alzheimer, dont certains semblent prometteurs. Ces résultats ne ferme donc pas la porte à cette théorie.

Cette théorie permet-elle de prédire de nouvelles thérapies? Claudiu I. Bandea n'en suggère aucune. On pourrait imaginer que cela pourrait inclure des médicaments qui suppriment une réponse immunitaire hyperactive ou des médicaments anti-inflammatoires.

Ce papier semble finalement assez décevant, on aurait aimé plus de résultats statistiques, des prédictions nouvelles et des suggestions de thérapies.

Le déficit cognitif léger est un syndrome hétérogène caractérisé par un déclin cognitif et des activités instrumentales relativement préservées de la vie quotidienne. Un déficit cognitif léger augmente statistiquement le risque de démence plus de 5 fois en 3 à 6 ans.

Il y a des études de phases III en cours concernant l'intérêt de traiter des patients victimes d'Alzheimer avec du SaiLuoTong. Ces études de phases III font suite à de nombreuses études précliniques. Cependant il est douteux que ces études aboutissent à des résultats spectaculaires pour la simple raison que la maladie d'Alzeimer détruit une partie du cerveau et qu'une restoration à l'état inital semble pour l'instant impossible. Ca ferait donc sens d'étudier si le SaiLuoTong aurait un effet s'il était appliqué beaucoup plus tôt, quand les symptomes ne sont que ceux d'une dégradation légère des fonctions cognitives.

Le Sailuotong a démontré divers mécanismes d'action pertinents pour la physiopathologie du MCI, notamment les anti-inflammatoires, les antioxydants, les anti-apoptotiques, les antiagrégants plaquettaires, les antidépresseurs, les anxiolytiques, ainsi que l'amélioration de la fonction cholinergique, la réduction de la bêta-amyloïde (Aβ) et l'augmentation du flux sanguin cérébral.

Des scientifiques Australiens ont émis l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines améliorerait la fonction cognitive chez les personnes âgées par rapport au placebo et ils ont réalisé une étude clinique de phase II.

Du 3 avril 2017 au 27 février 2020, 720 participants potentiels ont contacté l'équipe de recherche, dont 408 ont été sélectionnés par téléphone, 158 ont été sélectionnés en face à face, avant que 78 ne soient recrutés et randomisés pour recevoir soit ( n = 39) ou placebo (n = 39). Il y a eu 13 participants perdus de vue au cours de l'étude dont une partie s'est déroulée lors de l'épidémie de COVID. Au total, 65 personnes ont terminé l'étude (n = 33 ; placebo n = 32).

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une capsule de 180 mg/jour de Sailuotong ou un placebo.

SaiLuoTong est une préparation de phytothérapie chinoise moderne sous forme de capsule contenant des extraits standardisés de Panax ginseng, de Ginkgo biloba et de Crocus sativus L dans un rapport de 5:5:1. Les capsules ont été fabriquées par Shineway Pharmaceutical Group et certifié par l'Australian Therapeutic Goods Administration.

Leur essai clinique semble démontrer qu'une période de 12 semaines peut améliorer la récupération tardive de la mémoire épisodique et le changement de concept cognitif en tant que mesure de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de déficit cognitif léger, tout en étant sûr et bien toléré.

Des améliorations significatives après 12 semaines de traitement par rapport au placebo ont été observées dans les scores des principaux critères de jugement. Cependant la différence avec le groupe placebo est souvent minime. La faible taille de l'échantillon et le haut degré de sélection semble plaider pour un effet statistique.

D'autres essais cliniques seront cependant nécessaires pour déterminer quelle dose est sûre et apporte des améliorations significatives à l'état des malades. Ces essais cliniques devront porter sur un échantillon plus grand, et une durée de traitement plus longue.