Posts tagged: Neurodegenerative disease - Padirac Innovations' blog

Un approvisionnement adéquat en sang est essentiel au fonctionnement normal du cerveau. D'un autre côté, les déficits du flux sanguin cérébral et le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique sont des signes précoces de troubles neurodégénératifs chez l'homme et les modèles animaux.

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Un approvisionnement suffisant en sang des 86 milliards de neurones du cerveau humain, est obtenu grâce à un vaste réseau vasculaire bien régulé d'artères, d'artérioles, de capillaires, de veinules et de veines atteignant environ 600 km de longueur. L'activité neuronale déclenche une augmentation de l'approvisionnement régional en sang oxygéné en quelques millisecondes. C'est ce que l'on appelle la réponse hémodynamique ou le couplage reurovasculaire.

Deux nouvelles études décrivent les éléments de la physiologie neurovasculaire qui rendent cet exploit possible. L'un, publié dans Nature le 19 février 2020 et dirigé par Chenghua Gu à la Harvard Medical School, rapporte que les cellules endothéliales qui tapissent les artérioles arborent une myriade d'entrées, appelées cavéoles, qui contrôlent en quelque sorte la dilatation rapide des artérioles en réponse à la stimulation neuronale. L'autre, publié le 20 janvier dans Nature Communications et dirigé par Martin Lauritzen de l'Université de Copenhague, décrit des sphincters spécialisés qui contrôlent le flux sanguin des artérioles du cerveau vers ses vastes lits capillaires.

En plus de la maladie d'Alzheimer, le système vasculaire cérébral a été impliqué dans la pathogenèse de la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la sclérose en plaques et d'autres conditions neurodégénératives telles que le trouble neurocognitif induit par le VIH.

Les patients SLA développent également des déficits de perfusion dans le cortex fronto-pariétal.

Le modèle conventionnel postule que la réponse hémodynamique est médié par des facteurs vasodilatateurs dérivés des neurones qui détendent directement les cellules musculaires lisses artérielles. Pourtant, d'après des travaux récents, il semble que les cellules endothéliales cérébrales puissent également détecter l'activité neuronale. Peut-être alors que les signaux vasodilatateurs agissent d'abord sur les cellules endothéliales cérébrales avant d'être relayés aux cellules musculaires lisses artérielles.

Chow et al. explorent ce potentiel couplage neurovasculaire médiée par les cellules endothéliales cérébrales en adoptant une approche très élégante. Ils se sont concentré sur le cortex somatosensible de souris de laboratoire, où la stimulation des moustaches déclenche de manière fiable l'activité neurale, la dilatation des vaisseaux et le flux sanguin. Ils montrent que la détection classique d’oxyde nitrique dans les cellules musculaires lisses est insuffisante pour un couplage neurovasculaire complet.

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Au lieu de cela, les cavéoles enrichies en cellules endothéliales cérébrales artériolaires sont également nécessaires pour un couplage efficace. À l'aide de divers modèles de souris spécifiques au type cellulaire et de gène global de knockout et de surexpression, ils confirment que les cavéoles dans les cellules endothéliales cérébrales – et non les cellules musculaires lisses artérielles - sont nécessaires pour le couplage neurovasculaire.

Ces découvertes inspirent des questions passionnantes pour comprendre la biologie du système vasculaire cérébral en matière de santé, de vieillissement et de maladie.

Quel est le mécanisme par lequel les cavéoles médient le couplage neurovasculaire? Quelles sont les molécules vasodilatatrices spécifiques? Existe-t-il des mécanismes pour engager préférentiellement les cavéoles cellules endothéliales cérébrales par rapport à la voie oxyde nitrique? Comment les changements documentés de l'expression des gènes cellules endothéliales cérébrales avec le vieillissement sont-ils liés au couplage neurovasculaire? Enfin, comment ce modèle évolue-t-il avec la maladie? Par exemple, l'accumulation vasculaire de β-amyloïde dans l'angiopathie amyloïde cérébrale a été corrélée à une perte de cellules musculaires lisses artérielles.

En bref, la présente étude donne un nouvel élan à l'étude de la complexité fascinante du système vasculaire cérébral et, espérons-le, ouvrira la voie à une meilleure compréhension de la façon dont cette structure dégénère avec l'âge et la maladie.

An adequate blood supply is essential for normal brain function. On the other hand, deficits in cerebral blood flow and dysfunction of the blood-brain barrier are early signs of neurodegenerative disorders in humans and animal models.

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A sufficient supply of blood from the 86 billion neurons in the human brain is obtained through a large, well-regulated vascular network of arteries, arterioles, capillaries, venules and veins up to approximately 600 km (400 miles) in length. Neural activity triggers an increase in the regional supply of oxygenated blood within milliseconds. This is called either haemodynamic response or reurovascular coupling.

Two new studies describe the elements of neurovascular physiology that make this feat possible. One, published in Nature on February 19, 2020 and edited by Chenghua Gu at Harvard Medical School, reports that the endothelial cells lining the arterioles have a myriad of entries, called caveolae, which somehow control the rapid dilatation of the arterioles in response to neural stimulation. The other, published on January 20 in Nature Communications and directed by Martin Lauritzen of the University of Copenhagen, describes specialized sphincters that control blood flow from arterioles from the brain into its large capillary beds.

In addition to Alzheimer's disease, the cerebrovascular system has been implicated in the pathogenesis of frontotemporal dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis and others neurodegenerative conditions such as HIV-induced neurocognitive disorder.

ALS patients also develop perfusion deficits in the fronto-parietal cortex.

The conventional model postulates that neurovascular coupling is mediated by vasodilator factors derived from neurons that directly relax the arterial smooth muscle cells. However, according to recent work, it seems that brain endothelial cells can also detect neuronal activity. Perhaps then the vasodilator signals first act on the brain endothelial cells before being relayed to the arterial smooth muscle cells.

Chow et al. explore this potential neurovascular coupling mediated by brain endothelial cells by adopting a very elegant approach. They focused on the somatosensory cortex of laboratory mice, where stimulation of the whiskers reliably triggers neural activity, dilated vessels and blood flow. They show that conventional detection of nitric oxide in smooth muscle cells is insufficient for complete neurovascular coupling.

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Instead, the caveolae enriched with arteriolar cerebral endothelial cells are also necessary for efficient coupling. Using various cell-type specific mouse models and the overall knockout and overexpression gene, they confirm that the celloles in cerebral endothelial cells - not arterial smooth muscle cells - are necessary for neurovascular coupling.

These discoveries inspire fascinating questions to understand the biology of the cerebrovascular system in terms of health, aging and disease.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

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