About 80% of lung cancers are non-small cell lung cancers (NSCLC / NSCLC) and about 15 to 20% of these cells carry epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations.

The treatment of EGFR mutant CPNPC has improved considerably with the introduction of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Several TKIs targeting this receptor have been developed, including the first generation EGFR TKI, gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva).

Although EGFR-mutated NSCLC patients derive substantial benefits from EGFR TKI, their disease tends to evolve within a year because tumors eventually develop resistance to treatment.

Second-generation TKI EGFR includes afatinib (Gilotrif) and dacomitinib (Vizimpro), as well as third-generation neratinib and EGFR TKIs, including osimertinib (Tagrisso), and experimental therapeutics. like olmutinib and nazartinib.

The most common activating EGFR mutations in NSCLC include the deletion of exon 19 and L858R. Patients whose tumors harbor these EGFR-activating mutations are treated with first-generation EGFR TKIs. Although most patients initially responded to these treatments, more than 60% of them develop resistance by acquiring the "gatekeeper" point mutation, T790M.

Third-generation inhibitors, such as osimertinib, have been developed to target T790M mutations and to be active against the suppression of the original exon 19 and L858R. However, patients also develop resistance to this treatment, through alternative bridging mechanisms, as described in the table below.

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The targeted treatment of lung cancer patients with EGFR mutations consisted solely of monotherapy with various EGFR tyrosine kinase inhibitors, although we have known for more than 10 years that cancers resistant to EGFR TKIs result from activation of the MET bypass pathway.

Resistance acquired by amplification of MET as a derivation pathway is observed in approximately 5 to 10% of patients whose disease progresses after treatment with first- or second-generation EGFR-TKI and in approximately 25% of those whose disease progresses after TKI treatment of third-generation EGFR. The resistance induced by the MET confers a more aggressive behavior to cancers with EGFR mutants.

Combination of osimertinib and savolitinib

A combination of osimertinib and savolitinib, a MET inhibitor, was tested in a first cohort of patients with EGFR mutant lung cancer with acquired resistance induced by MET amplification after ITK therapy. first or second generation EGFR. Patient tumors were also negative for the T790M mutation.

In the second cohort, the same combination was tested in patients with EGFR-mutant lung cancer with acquired resistance induced by MET metabolism enhancement following treatment with osimertinib or another third-generation experimental TKI. EGFR.

The goal sought through the study of patients who received previous first-generation and second-generation EGFR-TKIs and those who had previously received previous third generation EGFR-TKIs in two separate cohorts was to provide more accurate assessments of combined treatment in these two distinct groups of patients.

For the cohort of patients who have previously received first- or second-generation EGFR-TKI, treatment with the osimertinib-savolitinib combination covers both the current dominant resistance mutation (based on MET amplification) and a likely future mutation resistance (based on T790m). "In this branch, we hypothesized that the response rate would be high," Sequist said in an interview.

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On the other hand, in the cohort of patients who have already received third-generation EGFR-TKIs (osimertinib or one of the other third-generation EGFR experimental TKIs), their cancer probably acquired resistance via T790M after treatment with TKI EGFR generation, and following treatment with a third-generation EGFR TFR covering T790M, a second mutation driven by MET amplification appeared, distinguishing their disease from that of the first cohort.

In the cohort of 46 patients who had previously received a first- or second-generation EGFR TKA, savolitinib-treated osimertinib treatment yielded an objective response rate (ORR) of 52%, with 24 partial responses (PR). ). The median duration of response (DOR) was 7.1 months.

In the cohort of 48 patients who received a third-generation EGFR TKI, savolitinib-treated osimertinib treatment resulted in a ROP of 28%, with 12 RPs. The median DOR was 9.7 months.

"This discovery illustrates the value of careful patient selection in targeted therapy studies," said Sequist, adding, "These clinically significant responses also demonstrate that, as different heterogeneous mutation resistance appear, they can their turn to be controlled by adapting the therapy. "

Environ 80% des cancers du poumon sont des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC/NSCLC) et environ 15 à 20% de ces cellules sont porteuses de mutations activant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Le traitement du CPNPC mutant EGFR s'est considérablement amélioré avec l'introduction d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR. Plusieurs ITK ciblant ce récepteur ont été développés, y compris les ITK EGFR de première génération, gefitinib (Iressa) et erlotinib (Tarceva).

Bien que les patients atteints de CPNPC mutés par l'EGFR tirent des avantages substantiels des ITK de l'EGFR, leur maladie a tendance à évoluer en l'espace d'un an parce que les tumeurs développent finalement une résistance aux traitements.

Les TKI EGFR de deuxième génération comprennent l'afatinib (Gilotrif) et le dacomitinib (Vizimpro), ainsi que le nératinib et les TKI EGFR de troisième génération, y compris l'osimertinib (Tagrisso), et les traitements thérapeutiques expérimentaux comme l'olmutinib et le nazartinib.

Les mutations d'EGFR activant les plus fréquentes dans le CPNPC incluent la délétion de l'exon 19 et L858R. Les patients dont les tumeurs hébergent ces mutations activant l'EGFR sont traités avec des ITK de l'EGFR de première génération. Bien que la plupart des patients aient initialement réagi à ces traitements, plus de 60% d’entre eux développent une résistance en acquérant la mutation ponctuelle «gatekeeper», T790M.

Des inhibiteurs de troisième génération, tels que l'osimertinib, ont été développés pour cibler les mutations de type T790M et pour être actifs contre la suppression de l'exon 19 d'origine et le L858R. Cependant, les patients développent également une résistance à ce traitement, par le biais de mécanismes de pontage alternatifs, comme décrit dans le tableau ci-dessous.

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Le traitement ciblé des patients atteints de cancer du poumon porteurs de mutations de l'EGFR consistait uniquement en monothérapie avec divers inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, même si nous savons depuis plus de 10 ans qu'une partie des cancers résistant aux ITK de l'EGFR résultent de l'activation de la voie de dérivation MET.

Une résistance acquise par amplification du MET en tant que voie de dérivation est observée chez environ 5 à 10% des patients dont la maladie progresse après un traitement par des ITK de EGFR de première ou de deuxième génération et chez environ 25% de ceux dont la maladie progresse après un traitement par TKI de l'EGFR de troisième génération. La résistance induite par le MET confère un comportement plus agressif aux cancers avec EGFR mutants.

Combinaison d'osimertinib et de savolitinib

Une association d'osimertinib et du savolitinib, inhibiteur de MET étudié, a été testée chez sur une première cohorte de patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR présentant une résistance acquise induite par une amplification de MET après un traitement par une ITK de EGFR de première ou de deuxième génération. Les tumeurs des patients étaient également négatives pour la mutation T790M.

Dans la deuxième cohorte, la même association a été testée chez des patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR et présentant une résistance acquise induite par une amplification du métabolisme MET après un traitement par osimertinib ou un autre TKI expérimental de troisième génération de l'EGFR.

Le but cherché à travers l’étude des patients ayant reçu des ITK EGFR de première et deuxième génération antérieurs et de ceux ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération antérieurs dans deux cohortes distinctes était de fournir des évaluations plus précises de l’activité du traitement combiné dans ces deux groupes distincts de patients.

Pour la cohorte de patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement par l'association osimertinib-savolitinib couvre à la fois la mutation de résistance dominante actuelle (basé sur l'amplification MET) et une mutation de résistance future vraisemblable (basé sur T790m). "Dans cette branche, nous avons émis l'hypothèse que le taux de réponse serait élevé", a déclaré Sequist lors d'une interview.

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Par contre, dans la cohorte de patients ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération (osimertinib ou l’un des autres ITK expérimentaux EGFR de 3ème génération), leur cancer a probablement acquis une résistance via T790M après un traitement par génération EGFR TKI, et à la suite du traitement avec une TFR EGFR de troisième génération couvrant le T790M, une deuxième mutation entraînée par une amplification du MET est apparue, ce qui a permis de distinguer leur maladie de celle de la première cohorte.

Dans la cohorte de 46 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un taux de réponse objective (RRO) de 52%, avec 24 réponses partielles (PR). La durée médiane de réponse (DOR) était de 7,1 mois.

Dans la cohorte de 48 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de troisième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un RRO de 28%, avec 12 PR. Le DOR médian était de 9,7 mois.

"Cette découverte illustre l'intérêt d'une sélection minutieuse des patients dans les études de thérapies ciblées", a déclaré Sequist, ajoutant: "Ces réponses cliniquement significatives démontrent également que, à mesure que différentes mutations de résistance hétérogènes apparaissent, elles peuvent à leur tour être contrôlées. en adaptant la thérapie. "

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