La vulnérabilité sélective de certains muscles dans la SLA reste mal comprise, et la plupart des hypothèses se concentrent sur l'excitabilité, le métabolisme ou la protéostasie au niveau du corps cellulaire des motoneurones qui commandent ces muscles. Aucun essai clinique basé sur ces hypothèses n'a réussi à démontrer une certaine efficacité. De plus la SLA ne semble pas une maladie affectant seulement les motoneurones, de nombreuses autres types cellulaires sont aussi atteints de pathologies de type TDP-43.
Au cours de la dernière décennie, la recherche sur la SLA a donc de plus en plus convergé vers l'idée que la maladie n'est pas uniquement due à la mort des motoneurones au niveau du soma, mais aussi à des dysfonctionnements au niveau des axones et des synapses. L'idée que la SLA est une axonopathie a déjà été suggérée il y à une vingtaine d'années mais la technologie disponible alors ne permettait pas ce genre d'études.
Une nouvelle publication s'inscrit pleinement dans cette évolution en se concentrant sur la biologie axonale, la traduction locale et l'expression génique spatialement résolue, plutôt que sur les transcriptomes neuronaux globaux. Une altération progressive de la transcription expliquerait pourquoi la SLA est le plus souvent une maladie de personnes mures, meme chez les personnes porteuses d'une mutation.
- On ne trouve que là où l'on cherche
En effet une limitation majeure des premières études de transcription sur la SLA résidait dans leur recours au séquençage d'ARN de tissus entiers ou de corps (soma) de cellules, ce qui tend à masquer les altérations spécifiques à certaines régions et à certains compartiments cellulaires.
En étendant la résolution spatiale aux axones, cette étude va au-delà de la plupart des ensembles de données actuels sur la SLA, qui mettent encore principalement l'accent sur les modifications somatiques ou nucléaires. Ceci est particulièrement pertinent compte tenu des preuves de plus en plus nombreuses que l'axonopathie précède la perte neuronale dans les modèles de SLA.
- La traduction est locale et pas seulement dans le corps de cellule
Depuis quelques années on sait que la production de protéine se fait aussi le long de l'axone et dans les synapses, et pas seulement dans le corps de cellule. Cette production locale est indispensable car une distance considérable sépare les synapses à l'extrémité de l'axone, du corps du motoneurone. Certains travaux ont déjà impliqué des dysfonctionnements de transcription comme mécanisme causal de certaines formes de SLA. Cette idée gagne du terrain, mais reste sous-représentée dans les études consacrées à la SLA. Les travaux décrits dans cette nouvelle publication renforcent l'idée que la perturbation de la traduction axonale locale contribue directement aux mécanismes de la maladie.
- Mutations de FUS et stress traductionnel
Un dysfonctionnement de la production de protéine va engendrer un stress cellulaire qui va réduire la production de protéine pour pallier à ce problème. La SLA associée à FUS est de plus en plus perçue comme un trouble lié à une dérégulation de la liaison de l'ARN et à des interactions ribosomiques aberrantes, plutôt qu'à une simple perte de fonction nucléaire. L'observation selon laquelle la protéine FUS mutée modifie les niveaux axonaux de protéines ribosomiques et de facteurs de traduction concorde avec des découvertes récentes montrant que la protéine FUS mutée s'associe à des polyribosomes bloqués et à des granules de stress.
Surtout, cette étude suggère que le blocage des ribosomes dans les axones pourrait être un phénomène pertinent pour la maladie, étendant ainsi des observations antérieures réalisées dans les compartiments somatiques ou dans d'autres maladies neurodégénératives (par exemple, la maladie de Huntington). Ceci contribue à relier la SLA à un cadre plus large de stress traductionnel et de défaillance de la ribostasie.
- Quelle est la cause de ce dysfonctionnement et un axe thérapeutique émergent
Eif5a et sa modification unique par hypusination ont récemment suscité l'intérêt en tant que régulateurs des séquences difficiles à traduire et des pauses ribosomiques. Cependant, leur rôle dans la traduction axonale et la SLA est resté largement inexploré. En établissant un lien entre la protéine FUS mutante, l'activité réduite d'Eif5a et l'altération de la traduction axonale, ce travail identifie un axe mécanistique à la fois suffisamment spécifique pour être testé expérimentalement et suffisamment général pour être commun à de multiples modèles de SLA.
L'utilisation de la spermidine pour restaurer localement la fonction d'Eif5a dans les axones s'inscrit dans un intérêt croissant pour le ciblage des voies métaboliques et traductionnelles plutôt que de protéines toxiques isolées. Cette approche est en accord avec les stratégies de recherche actuelles sur la SLA, qui visent à renforcer la résilience neuronale plutôt qu'à supprimer directement les produits des gènes mutés.
- Polyamines et convergence des maladies neurodégénératives
Le métabolisme des polyamines est apparu comme un point de convergence entre le vieillissement et la neurodégénérescence. La pertinence de la spermidine dans les modèles de SLA, de maladie de Parkinson, de maladie de Huntington et de pathologie TDP-43 reflète une tendance plus large vers des voies de réponse au stress partagées, notamment le contrôle de la traduction et l'autophagie.
En démontrant des bénéfices dans les modèles basés sur FUS et TDP-43, cette étude s'inscrit dans les efforts visant à identifier des stratégies thérapeutiques intergénotypiques, un objectif clé compte tenu de l'hétérogénéité génétique de la SLA.