Intermittent usage of cancer drugs

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Researchers have already advocated intermittent treatments, either to provide a respite for example in the treatment of prostate cancer, or because models of cell ecology show the interest of pre-empting the development of the mutations of resistance.

Selumetinib, an experimental inhibitor of MEK 1/2 from AstraZeneca, has experienced numerous failures in its trials, including the most recent in non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS mutation and thyroid cancer.

Despite this series of failures, selumetinib is still being tested in different types of cancer, both as monotherapy and in combination with checkpoint inhibitor drugs.

Nevertheless, the development of resistance has proven to be a problem with drugs that inhibit MEK and associated pathways. But the company is trying to turn these failures into opportunities by partnering with researchers at the Babraham Institute in the UK to figure out how cancer cells become resistant to treatment.

By studying the cellular signaling pathway that selumetinib was supposed to disrupt, the AZ-Babraham joint team discovered that the cancer cells were developing a bypass strategy to avoid the effects of the drug, but that this strategy was destroying the cancer cells when the drug was no longer applied.

The researchers made this discovery by exposing human colon cancer cells to selumetinib for several weeks. After a while, they became resistant to selumetinib by amplifying a gene called BRAF. This allowed them to maintain the production of growth factors.

But once the drug was removed, BRAF amplification became an obstacle, activating a pathway that caused rapid cancer cell cell aging. Apparently the amplification is not reversible and cells that do not have this mutation have a competitive advantage over cancer cells.

The researchers found that these cells were then susceptible to a second attack of selumetinib. They believe their findings would be applicable to melanoma and other cancers, they said.

Although in-vitro studies are rarely transposable to living beings, studies in mice have shown that intermittent administration can prolong the tumor's reduction effects of the drug.

It should be noted, however, that the mice had undergone xeno-grafting and therefore were not mice that would be models of the target cancer. Researchers believe that knowledge about resistance resistance should inform future dosing schedules.

They published their findings in the journal Nature Communications.

"Our results provide a clear rationale for intermittent drug therapy, to delay or defeat emerging resistance," they wrote in the study.

Utilisation intermittente de médicaments contre le cancer.

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Des chercheurs se sont déjà fait l'avocat de traitements intermittents, soient pour apporter un répit par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, soit parce que des modèles d'écologie cellulaires montrent l'intérêt de devancer le développement des mutations de résistance.

Le sélumétinib, un inhibiteur expérimental de MEK 1/2 d’AstraZeneca, a enregistré de nombreux échecs dans ses essais, dont les plus récents dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) à mutation KRAS et le cancer de la thyroïde.

Malgré cette série d'échecs, le sélumétinib fait toujours l'objet de tests dans différents types de cancers, à la fois en monothérapie et en association avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle.

Néanmoins, le développement d'une résistance s'est révélée être un problème avec les médicaments qui inhibent la MEK et les voies associées. Mais la société essaye de transformer ces échecs en opportunités en s'associant avec des chercheurs de l'Institut Babraham au Royaume-Uni pour tenter de déterminer comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

En étudiant la voie de signalisation cellulaire que le sélumétinib était censée perturber, l’équipe commune AZ-Babraham a découvert que les cellules cancéreuses développaient une stratégie de contournement pour éviter les effets du médicament, mais que cette stratégie détruisait les cellules cancéreuses lorsque le médicament n'était plus appliqué.

Les chercheurs ont fait cette découverte en exposant les cellules cancéreuses du côlon humain au sélumétinib pendant plusieurs semaines. Àu bout d'un certain temps, elles sont devenues résistantes au sélumétinib en amplifiant un gène appelé BRAF. Cela leur a permis de maintenir la production de facteurs de croissance.

Mais une fois que le médicament a été retiré, l'amplification de BRAF est devenue un obstacle, activant une voie qui a provoqué le vieillissement (arrêt du cycle cellulaire) rapide des cellules cancéreuses. Apparemment l'amplification n'est pas réversible et les cellules qui n'ont pas cette mutation disposent d'un avantage compétitif sur les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont découvert que ces cellules étaient ensuite sensibles à une seconde attaque de sélumétinib. Ils pensent que leurs découvertes seraient applicables au mélanome et à d'autres cancers, ont-ils déclaré.

Bien que les études in-vitro soient rarement transposables aux êtres vivants, des études chez la souris ont montré que l’administration intermittente pouvait prolonger les effets de réduction de la tumeur du médicament.

Il convient cependant de noter que les souris avaient été l'objet d'une xeno-greffe et donc qu'il ne s'agit pas de souris qui seraient des modèles du cancer cible. Les chercheurs pensent que les connaissances acquises sur la résistance de la résistance devraient éclairer les schémas posologiques à venir.

Ils ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Communications.

"Nos résultats fournissent une justification claire pour le traitement intermittent de médicaments, pour retarder ou vaincre la résistance émergente", ont-ils écrit dans l'étude.

Environ 80% des cancers du poumon sont des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC/NSCLC) et environ 15 à 20% de ces cellules sont porteuses de mutations activant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Le traitement du CPNPC mutant EGFR s'est considérablement amélioré avec l'introduction d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR. Plusieurs ITK ciblant ce récepteur ont été développés, y compris les ITK EGFR de première génération, gefitinib (Iressa) et erlotinib (Tarceva).

Bien que les patients atteints de CPNPC mutés par l'EGFR tirent des avantages substantiels des ITK de l'EGFR, leur maladie a tendance à évoluer en l'espace d'un an parce que les tumeurs développent finalement une résistance aux traitements.

Les TKI EGFR de deuxième génération comprennent l'afatinib (Gilotrif) et le dacomitinib (Vizimpro), ainsi que le nératinib et les TKI EGFR de troisième génération, y compris l'osimertinib (Tagrisso), et les traitements thérapeutiques expérimentaux comme l'olmutinib et le nazartinib.

Les mutations d'EGFR activant les plus fréquentes dans le CPNPC incluent la délétion de l'exon 19 et L858R. Les patients dont les tumeurs hébergent ces mutations activant l'EGFR sont traités avec des ITK de l'EGFR de première génération. Bien que la plupart des patients aient initialement réagi à ces traitements, plus de 60% d’entre eux développent une résistance en acquérant la mutation ponctuelle «gatekeeper», T790M.

Des inhibiteurs de troisième génération, tels que l'osimertinib, ont été développés pour cibler les mutations de type T790M et pour être actifs contre la suppression de l'exon 19 d'origine et le L858R. Cependant, les patients développent également une résistance à ce traitement, par le biais de mécanismes de pontage alternatifs, comme décrit dans le tableau ci-dessous.

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Le traitement ciblé des patients atteints de cancer du poumon porteurs de mutations de l'EGFR consistait uniquement en monothérapie avec divers inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, même si nous savons depuis plus de 10 ans qu'une partie des cancers résistant aux ITK de l'EGFR résultent de l'activation de la voie de dérivation MET.

Une résistance acquise par amplification du MET en tant que voie de dérivation est observée chez environ 5 à 10% des patients dont la maladie progresse après un traitement par des ITK de EGFR de première ou de deuxième génération et chez environ 25% de ceux dont la maladie progresse après un traitement par TKI de l'EGFR de troisième génération. La résistance induite par le MET confère un comportement plus agressif aux cancers avec EGFR mutants.

Combinaison d'osimertinib et de savolitinib

Une association d'osimertinib et du savolitinib, inhibiteur de MET étudié, a été testée chez sur une première cohorte de patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR présentant une résistance acquise induite par une amplification de MET après un traitement par une ITK de EGFR de première ou de deuxième génération. Les tumeurs des patients étaient également négatives pour la mutation T790M.

Dans la deuxième cohorte, la même association a été testée chez des patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR et présentant une résistance acquise induite par une amplification du métabolisme MET après un traitement par osimertinib ou un autre TKI expérimental de troisième génération de l'EGFR.

Le but cherché à travers l’étude des patients ayant reçu des ITK EGFR de première et deuxième génération antérieurs et de ceux ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération antérieurs dans deux cohortes distinctes était de fournir des évaluations plus précises de l’activité du traitement combiné dans ces deux groupes distincts de patients.

Pour la cohorte de patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement par l'association osimertinib-savolitinib couvre à la fois la mutation de résistance dominante actuelle (basé sur l'amplification MET) et une mutation de résistance future vraisemblable (basé sur T790m). "Dans cette branche, nous avons émis l'hypothèse que le taux de réponse serait élevé", a déclaré Sequist lors d'une interview.

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Par contre, dans la cohorte de patients ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération (osimertinib ou l’un des autres ITK expérimentaux EGFR de 3ème génération), leur cancer a probablement acquis une résistance via T790M après un traitement par génération EGFR TKI, et à la suite du traitement avec une TFR EGFR de troisième génération couvrant le T790M, une deuxième mutation entraînée par une amplification du MET est apparue, ce qui a permis de distinguer leur maladie de celle de la première cohorte.

Dans la cohorte de 46 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un taux de réponse objective (RRO) de 52%, avec 24 réponses partielles (PR). La durée médiane de réponse (DOR) était de 7,1 mois.

Dans la cohorte de 48 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de troisième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un RRO de 28%, avec 12 PR. Le DOR médian était de 9,7 mois.

"Cette découverte illustre l'intérêt d'une sélection minutieuse des patients dans les études de thérapies ciblées", a déclaré Sequist, ajoutant: "Ces réponses cliniquement significatives démontrent également que, à mesure que différentes mutations de résistance hétérogènes apparaissent, elles peuvent à leur tour être contrôlées. en adaptant la thérapie. "


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