This review discusses the potential therapeutic approach of targeting mitochondrial dysdynamism in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative diseases.

Mitochondria, which are responsible for producing energy in cells, play a crucial role in neuronal function. Neurons have high energy requirements, and mitochondrial dysfunction can contribute to the selective degeneration of motor neurons in ALS. In ALS, there is evidence of altered mitochondrial metabolism and impaired mitochondrial transport within neurons. The primary function of mitochondria in normal cells is to employ oxidative phosphorylation of ADP via the electron transport chain to produce ATP. Compared to non-excitable cells such as fibroblasts (a standard experimental platform for studying mitochondrial dynamics), neurons are especially dependent upon mitochondrial ATP because of the high energy requirements for electrochemical neurotransmission.

In ALS, the requirement for constant ATP production may be compounded by altered or impaired mitochondrial metabolism, as reported in pre-clinical models. The unique elongated anatomy of upper and lower motor neurons poses special challenges for ATP delivery, which may contribute to the motor neuron selectivity of ALS.

Because ATP undergoes spontaneous hydrolysis in an aqueous solution at physiological pH, mitochondria need to be positioned at subcellular locations proximate to ATP utilization.

While the generation of “new” mitochondria to replace those lost to damage or senescence necessarily occurs in neuronal soma, mitochondrial residence within the distal synaptic branches of normal neurons (where ATP production fuels neuronal signaling) and in the terminal growth buds of damaged/regenerating axons (where ATP production fuels neuronal repair and regrowth) is essential for neuronal homeostasis.. Thus, the mitochondrial supply chain is long and fragile.

Mitochondrial dysdynamism refers to the imbalance between mitochondrial fusion (the joining of mitochondria) and fission (the division of mitochondria) processes. In ALS, there is a decrease in fusion-promoting proteins and an increase in fission-related proteins, suggesting an imbalance in mitochondrial dynamics. Additionally, impaired mitochondrial motility is observed in ALS, which further affects their proper distribution within neurons.

Like everything, mitochondria wear out. Because >99% of their protein components are transcribed in the nucleus and translated in neuronal soma, the functional lifespan of a mitochondrion located at a distal synaptic terminus can be abbreviated. Moreover, as neurons are terminally differentiated cells, mitochondrial renewal during cell proliferation does not occur.

Healthy mitochondria face a formidable physical challenges in the anterograde transport of young mitochondria, from the soma to distal motor neuron synapses which must be balanced by removing damaged, potentially cytotoxic mitochondria from distal neuronal termini through retrograde transport. It is not surprising that mitochondrial dysmotility and clumping within neuronal soma (like traffic congestion, a sign of impaired transport) are observed in many neurodegenerative diseases, including ALS

In conclusion, one approach is to inhibit mitochondrial fission using small molecules or peptides, which has shown promise in reversing mitochondrial fragmentation and improving motor function in animal models of ALS. Another approach is to enhance mitochondrial fusion by activating mitofusin proteins, which has also demonstrated positive effects in improving mitochondrial morphology and delaying disease progression in animal models.

Alors que le but de ce blog est habituellement de donner des nouvelles des laboratoires sur les maladies neurodégénératives, ce post est différent: Il s'agit d'une tentative de simplification du langage, de traduction et de condensation d'un long article publiant l'opinion d'un certain nombre de professionnels de la recherche sur la SLA sur les animaux modèles. Nous avons trouvé cet article passionnant mais très, très long. Espérons que ce post sera plus facile à lire.

Plus de 500 essais cliniques sur la SLA ont été entrepris depuis une trentaine d’années. Une revue récente a établi qu'entre 2008 et 2019, 125 essais testant 76 médicaments chez 15 000 patients SLA ont été réalisés, presque tous sans identifier de traitement efficace.

Nous ne pouvons pas passer aux essais cliniques sans passer par des modèles animaux pour évaluer la vaste gamme de paramètres requis pour le développement de médicaments.

La SLA est compliquée -- en partie parce qu'il ne s'agit pas d'une seule maladie

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice, progressive et incurable qui frappe généralement vers la cinquantaine. Elle a été nommé ainsi par le neurologue Charcot, mais en France on l'appelle couramment "la maladie de Charcot". Les motoneurones sont les cellules principalement affectées dans la SLA, mais la maladie se situe sur un spectre de démence frontotemporale, et il est clair que d'autres types de cellules que les motoneurones y sont impliqués.

L'hétérogénéité de la maladie se manifeste dans l'observation courante que certains patients atteignent le stade terminal de la maladie un an après dès l'apparition des symptômes, alors que d’autres progressent lentement sur plus d'une décennie, par exemple Stephen William Hawking a vécu pendant 55 ans avec la SLA.

Dans presque tous les cas de la maladie de Charcot, les motoneurones portent des inclusions cytoplasmiques de la protéine TDP-43. Cela se produit indépendamment du fait que la maladie soit une SLA « sporadique », c’est à dire ne provenant d'aucune cause connue, ou qu'elle soit provoquée par des mutations parmi les nombreux gènes qui ont été associés à la SLA familiale.

Absence de traitements efficaces

Presque 150 ans après l'identification de cette maladie, nous n'avons toujours pas d'image unifiée du mécanisme pathologique ni de traitements efficaces. Il est probable que de nombreux mécanismes peuvent contribuent à la mort des motoneurones.

Quatre traitements pour la SLA: Le riluzole, l'édaravone, l'AMX0035 et le Tofersen sont actuellement approuvés aux USA, mais ces médicaments ne prolongent la vie que de quelques mois et peuvent ne pas convenir à tous les patients.

De nouveaux traitements sont explorés qui offrent de l'espoir aux patients atteints de formes génétiques de la SLA, y compris SOD1-ALS, FUS-ALS et potentiellement C9orf72, qui représente jusqu'à 40 % des cas familiaux. Pourtant ces stratégies thérapeutiques ne ciblent qu'une seule des différentes voies biologiques impliquées dans les processus pathologiques au sein de chaque sous-type de la maladie de Charcot.

Il n'y a pas de modèle unique pour les modèles de souris de la SLA.

L'un des plus grands défis actuels de la recherche sur la SLA est que même si nous pouvons générer des modèles approximatifs de la maladie sur des souris de laboratoire, il est toujours difficile de créer des modèles animaux reflétant vraiment la SLA, ce qui handicape le développement de médicaments.

Le premier gène SLA découvert a été SOD1 en 1993, à l’époque les scientifiques pensaient que la découverte d’un médicament était proche, et cette découverte a été suivie en 1994 par la création du premier modèle de souris SLA transgénique. Les modèles de souris TARDBP et FUS n'ont été publiés que plus de dix ans plus tard. En conséquence, pendant longtemps, les animaux transgéniques surexprimant SOD1 ont été les seuls modèles disponibles de la SLA, puis par la suite, les moins chers.

Les souches de souris ayant un gène SOD1 transmuté développe généralement une maladie rapide même chez les jeunes souris, ce qui n’est pas le cas chez l’humain, car la SLA est habituellement une maladie liée à l’âge.

Les patients dotés d’un gène SOD1 dysfonctionnel (on devrait dire ‘allèle’) représentent moins de 2 % des cas de la maladie de Charcot humaine et semble maintenant être une aberration possible dans le paysage complexe de la SLA, car les tissu de patients ayant un gène SOD1 ou FUS dysfonctionnel ne montrent pas de dépôts de la protéine TDP-43 qui est observée dans la plupart des cas de la maladie de Charcot. Il en est de même pour les malades ayant une mutation du gène FUS-ALS. Ainsi, les thérapies qui ont été développées et testées sur des souris transgéniques SOD1 ou FUS peuvent ne pas être applicables à la plupart des patients.

Difficultés à modéliser la maladie

Les allèles dysfonctionnels des gènes TARDBP et FUS se sont révélés plus difficiles à modéliser car ces gènes sont sensibles au dosage (c'est-à-dire au nombre de copies de ces gènes dans le génome), et les souris transgéniques surexpriment généralement leur transgène (le gène implanté artificiellement pour simuler la maladie) à cause de des méthodes, relativement agressives, qui sont utilisées pour introduire le transgène dans le génome des souris.

Par exemple, même une faible surexpression de la protéine TDP-43 (non mutée) chez une souris transgénique entraîne chez celle-ci une paralysie des membres postérieurs!

De plus, les gènes originaux de la souris restent intacts et continuent à produire des protéines fonctionnelles, ce qui signifie que la perte de fonction d'un gène ne peuvent pas être correctement modélisés chez les souris transgéniques conventionnelles à moins qu'elle ne soit couplée à une inactivation du gène natif (knock-out).

Une meilleure stratégie pour concevoir des modèles TARDBP-ALS et FUS-ALS consiste à générer des animaux exprimant une dose «physiologique» normale à partir d'une seule copie du gène. Il y a ainsi plusieurs souches de souris actuellement disponibles qui sont porteuses de mutations dans les gènes endogènes de la SLA.

Par exemple, parmi les modèles endogènes Tardbp (du nom du gène qui génère la protéine TDP-43), celui de la mutation M323K qui induit lorsqu'elle est homozygote une mort progressive des motoneurones.

La plupart des cellules d’animaux et de plantes ont pour chaque gène, un "locus" (aussi appelé allèle) sur chacun des deux chromosomes, on dit qu'ils sont diploïdes. Si les deux allèles d’un gène sur chacun des deux chromosomes sont identiques, on dit que ce gène est homozygote. S'ils sont différents, l'organisme dit hétérozygote.

Curieusement les différentes mutations du gène Tardbp induisent des phénotypes très éloignés les uns des autres: Ainsi la mutation Q331K induit un dysfonctionnement cognitif, alors que les mutations homozygotes M337V et G298S affectent les jonctions neuromusculaires et produisent une gliose médullaire à des stades tardifs, sans neurodégénérescence franche, etc.

Ces modèles de souris knock-in résolvent le problème de la sensibilité au dosage, mais ne s'attaquent pas aux différences subtiles entre les gènes humains et murins.

Introduction de gènes humains dans le génome des animaux modèles

De nouveaux modèles dans lesquels le gène natif de la souris est remplacé par la séquence correspondante chez l'humain (on dit orthologue) ont donc été développés, notamment dans les modèles actuels de FUS-ALS.

L’une des étapes de la production de protéine à partir d’un gène s’appelle l’épissage.  l’épissage est un processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN génomique peuvent subir des étapes de découpage et réassemblage avant d'être envoyés aux ribosomes. Les segments conservés s’appellent des exons et ceux qui sont éliminés s’appellent des introns.

Une telle humanisation génomique se traduit généralement par des épissage similaires à ceux observés chez les humains, qui sont généralement plus complexes que ceux observés chez les souris.

Les animaux modèles ayant un gène humain peuvent fournir de nouvelles informations, par exemple, ces modèles semblent assez représentatifs des changements précoces observés chez les patients atteints de FUS-ALS.

*** Inadéquation entre le temps de la recherche et les contraintes apportées par les modèles animaux***

Comme la maladie se développe seulement au milieu de la vie d'une souris, à environ 12 mois, ces nouveaux modèles très complexes sont lents à produire des résultats et donc coûteux à utiliser pour le développement de médicaments.

Pour cette raison, souvent ils ne sont pas adoptés par l’industrie pharmaceutique ou les biotech. En outre, l'étude de ces souris dans le cadre d'un doctorat peut être difficile à mener compte tenu du besoin de publication qui se fait sentir dès la deuxième année.

Ainsi, il existe une tension entre la précision de ces nouveaux modèles et les contraintes des milieux universitaires et industriels. Bien sûr, cette situation n'est pas unique à la recherche sur la SLA, mais hélas elle oriente le développement de nouveaux médicaments potentiels vers des modèles animaux adaptés aux contraintes de temps et financières des expérimentateurs plutôt qu'à une modélisation fidèle de la maladie humaine.

L'absence de dépôt de TDP-43 dans les modèles de souris Tardbp/TARDBP

Etre capable de récapituler le dépôt de TDP-43 chez la souris serait d'une grande utilité pour modéliser toute la gamme de la pathologie SLA car les inclusions cytoplasmiques pathologiques de FUS, TDP-43 et SOD1 caractérisent différents sous-types humains de la maladie de Charcot.

Cependant, le dépôt de TDP-43 n'est pas spécifique de la SLA, car il a été trouvé dans d'autres troubles tels que la maladie d'Alzheimer, les maladies polyglutamines, l'encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge à prédominance limbique (LATE) et à la suite d'atteintes neurologiques, y compris l'exposition au méthylmercure et l'hypoperfusion.

Ainsi si les aggrégats de protéine TDP-43 mal repliés et inccorectement localisés dans la cellule sont des marqueurs de a SLA, il n'est pas clair s'ils sont la cause de la SLA, ou une conséquence du développement de la maladie. Des approches pour modifier les modèles de souris SLA pour produire un dépôt de TDP-43 sont à l'étude.

Il est clair que chaque espèce est différente aussi nous ne devrions pas nous attendre à une "validité totale" des modèles de souris : la physiologie, la durée de vie, la taille et les antécédents génétiques d'une souris auront un impact sur la façon dont une mutation de la maladie se manifestera.

Nous fabriquons des modèles de souris aussi pour comprendre certaines voies moléculaires et cellulaires spécifiques qui résultent de la maladie, et non pour imiter exactement la condition humaine.

Différences anatomiques significatives entre rongeurs primates

Il y a des différences anatomiques significatives dans le système moteur des rongeurs et des primates, par exemple dans le tractus corticospinal. Le tractus corticospinal est une voie nerveuse allant du cortex cérébral à la moelle épinière qui est responsable des mouvements volontaires des membres et du tronc qui sont singulièrement atteints lors de la SLA. C'est cette voie nerveuse qui comprend les motoneurone supérieur et inférieurs, ainsi que des interneurones ou des liaisons directes entre les deux types de motoneurones.

Les différences anatomiques entre les souris et les humains ont des implications pour la modélisation de la SLA chez la souris, car le diagnostic de la SLA est basé sur la présence à la fois de signes de motoneurone supérieur (UMN) et de LMN, et nous ne pouvons pas modéliser exactement la dégénérescence UMN du tractus corticospinal.

• Chez les primates, le tractus corticospinal descend dans les segments ventraux et latéraux de la moelle épinière, il est alors composé de motoneurones supérieurs, et forme des connexions monosynaptiques avec les motoneurones inférieurs (LMN). Les axones des motoneurones inférieurs quittent la moelle épinière par la racine ventrale pour former les nerfs périphériques, qui innervent la musculature du corps.

• En revanche, chez les rongeurs, le tractus corticospinal ne descend que dans la moelle épinière dorsale et, contrairement aux primates, les fibres du tractus corticospinal ne forment pas de connexions directes avec les motoneurones spinaux. Pourtant ces connexions neuronales cortico-motrices directes que l'on trouve chez les primates semblent être particulièrement impliquées au début de la SLA.

Travailler avec des modèles de souris complexes - leçons tirées de la recherche sur le cancer

La présence de nombreux sous-types de maladies et le faible nombre de patients de la SLA a probablement fait que nous avons peut-être développé des médicaments qui ont fonctionné pour certaines personnes, mais que cela n’a pas été mis en évidence sur le plan statistique parce que dans l’essai clinique ces patients ne représentaient qu’une minorité. L'utilisation de modèles complexes est devenue la norme dans la recherche sur le cancer, car cette stratégie peut offrir des avancées majeures dans la compréhension de la pathologie et fournir de nouvelles informations inattendues.

Grâce à la recherche sur le cancer, nous avons les outils pour répondre aux questions difficiles de la recherche sur la SLA, notamment en créant des modèles animaux spécialement conçus pour étudier toute la complexité de la situation in vivo, dans chaque cellule au cours de la vie, en tenant compte de la génétique, de l'environnement, de l'âge de la cellule et de l'animal entier.

Stratification des patients et besoin de plus de modèles pour comprendre les phénotypes de la SLA

La SLA possède au fil des malades, une variabilité importante dans le temps et le site d'apparition de la maladie, les pathologies moléculaires, les taux de progression et bien sûr la survie. Cette hétérogénéité de la maladie sous-tend l'un des principaux facteurs limitant les progrès des essais cliniques sur la SLA : le défi de la stratification des patients.

La comparaison de données entre les modèles de souris et les patients doit être stratifiée par les sous-types de la maladie de Charcot, et au moyen d'une gamme de biomarqueurs comparables dans les deux espèces. Idéalement, les paramètres mesurables reflétant une meilleure qualité de vie chez les patients atteints de la maladie de Charcot devraient inclure une fonction musculaire accrue ainsi que des biomarqueurs fiables surveillant la progression altérée de la maladie. Enfin, la comparaison des similitudes et des différences de pathologie dans chaque sous-type de la maladie de Charcot, humain et dans les modèles animaux, est essentielle.

Ainsi, il est important de prendre en compte dans la conception des essais la classification a priori des sous-types de patients en fonction des modèles pronostiques et des biomarqueurs disponibles.

En plus d'identifier les patients susceptibles d'avoir une évolution plus rapide de la maladie, il est essentiel d'identifier les 10 à 20 % des patients SLA qui ont une survie supérieure à 10 ans . L'étude de ces deux sous-ensembles de patients devraient nous permettre d'obtenir des informations fondamentales sur le développement de la maladie et sur les effets des thérapies qui sont expérimentées.

La répartition au hasard des patients dans les deux branches (traitement et placébo) doit également tenir compte d’autres facteurs, mais une limitation de cette approche par stratification des malades est que les essais cliniques de la SLA sont forcément effectués sur un nombre très limité de malades. Les essais cliniques de la SLA flirtent déjà avec la limite de signification statistique, stratifier les patients ferait perdre toute signification aux éventuelles conclusions issues de ces essais. Après tout il s’agit d’une maladie rare.

Une thérapie développée pour une pathologie spécifique, telle qu'un dysfonctionnement de la protéine de liaison à l'ARN (TDP-43), peut ne pas fonctionner dans une autre forme de la SLA causée par exemple par la mutation d'une protéine de trafic membranaire, d'où la nécessité aussi d'une stratification des patients avec des données de mécanique cellulaire.

Bien que nous ayons des modèles génétiques de souris qui donnent une variabilité phénotypique, nous n'avons pas encore de modèles pour différentes régions anatomiques humaines d'apparition de la maladie. En effet si les scientifiques étudient assidument les motoneurones supérieurs dans le cadre de la SLA, la maladie débute de façon focale (par exemple au niveau du pouce) ce qui semble impliquer les jonctions neuromusculaires entre motoneurone inférieure et muscle. Le point le plus frappant pour un patient de la SLA, ce n'est pas l'incapacité totale à ce servir de ses muscles, celà n'arrive que tardivement dans le développement de la maladie, c'est plutôt la fonte musculaire intense et l'absence de fiabilité des mouvements volontaires.

Des modèles complexes tels que les mutations inductibles spécifiques aux tissus, par exemple, devraient aider, car nous avons également besoin des principales voies et événements biochimiques responsables de ces différences tissulaires humaines.

Les médicaments contre la SLA que nous avons peut-être manqués

Un résultat tragique des obstacles résultant de la présence de nombreux sous-types de maladies et du faible nombre de patients est que nous avons peut-être déjà développé des médicaments qui ont fonctionné pour certaines personnes, mais celà n'a pas été étudié parce que les conclusions sur essais cliniques ne sont élaborées que si elles concernent des nombres significatifs, en général plusieurs centaines de patients.

Plusieurs composés se sont révélés efficaces chez les souris transgéniques SOD1 et pourraient bien s'être avérés bénéfiques chez les patients SOD1-ALS .

Un exemple est l'arimoclomol, un co-inducteur de la protéine de choc thermique, qui s'était bien comporté dans les études précliniques de souris transgéniques SOD1-ALS et qui a été soumis à un essai en double aveugle et contrôlé par placebo chez 38 patients atteints de SOD1-ALS à progression rapide, dont 19 ont reçu un placebo, 17 ont reçu de l'arimoclomol.

L'étude clinique de phase II a échoué à atteindre ses buts statistiques, mais a montré que l'Arimoclomol était relativement bien toléré et que le traitement avait une certaine efficacité. En particulier le sous-groupe des participants ayant une mutation SOD1 A4V a semblé avoir un effet thérapeutique certain. Cependant le faible nombre de participants n’a pas permis de dégager une indication claire au niveau statistique. Il n’y a donc pas eu d’étude de phase III.

Comme l'ont indiqué les auteurs, la petite taille de l'échantillon reflétait la rareté de la population SOD1-ALS qui est estimée à seulement 320 patients au total sur l'ensemble des États-Unis, tous n'auraient pas consenti, et le recrutement pour cette étude sur l'Arimoclomol était alors en compétition avec deux autres essais cliniques. Bien que > 10 % des patients atteints de SOD1-ALS aient été recrutés, ce nombre était trop faible pour passer à l'essai de phase III prévu chez les patients SOD-ALS.

Conclusion:

Ainsi, les difficultés de stratification des patients, y compris le petit nombre de patients pour la plupart des sous-types de la maladie de Charcot, sont un problème clé pour la conception de médicaments, les nouveaux modèles animaux complexes pourraient être une réponse à ce challenge.

La recherche sur la SLA a besoin de ces systèmes modèles sophistiqués pour disséquer les pathologies et développer des traitements conventionnels, génétiques et/ou cellulaires pour chacunes des nombreuses formes de cette maladie.

Cet article scientifique décrit une étude qualitative qui a exploré les processus décisionnels des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) concernant la ventilation mécanique invasive à domicile (ventilation mécanique à domicile). Source: Sigmund Krøvel-Velle / Hallingdølen

L'étude de Tina Thorborg et ses collègues de l'Aarhus University Hospital, impliquait des entretiens approfondis avec des patients atteints de la SLA qui avaient subi une ventilation mécanique à domicile. Les résultats de l'étude ont montré que la décision de subir une ventilation mécanique à domicile était un processus complexe et lent qui impliquait divers facteurs. Les patients ont déclaré se sentir dépassés par le processus de prise de décision et ont exprimé le besoin de plus d'informations et de soutien de la part des professionnels de la santé.

L'étude a également souligné l'importance de la communication entre les patients et les professionnels de la santé dans le processus décisionnel. Les patients ont souligné la nécessité d'une communication honnête et ouverte, ainsi que la nécessité pour les professionnels de la santé d'écouter et de respecter les souhaits de leurs patients.

Dans l'ensemble, l'étude fournit des informations importantes sur les processus décisionnels des patients SLA concernant la ventilation mécanique invasive à domicile et souligne la nécessité d'améliorer la communication et le soutien des professionnels de la santé dans ce contexte.

Introduction Au fil du temps, les patients atteints de SLA ont besoin de soutien pour leurs routines quotidiennes. La maladie est évolutive, et il n'existe aucun traitement efficace pour arrêter ou inverser la maladie. En plus des symptômes physiques, des changements psychologiques (espoir/désespoir, symptômes dépressifs, etc.) sont importants et on estime qu'environ 50 % des patients souffrant de SLA pourront développer soit une démence au cours de l'évolution de la maladie, des déficits cognitifs et comportementaux tels que l'apathie et la désinhibition.

La prise de décisions difficiles concernant la qualité de vie, la dignité et la survie est un énorme défi pour les patients et leurs proches. L’une des décisions à prendre en fonction de l’évolution de la maladie concerne la ventilation mécanique. La vie avec la ventilation mécanique invasive à domicile est dominée par les soucis et les insécurités 24h/24 à cause de la dépendance envers une solution technique complexe à mettre en œuvre à la maison et les risques liés aux sécrétions et aux infections.

Cette étude a examiné la vie quotidienne des patients souffrant de SLA au moment de décider d'opter ou non pour la ventilation mécanique invasive à domicile dans un contexte danois.

La plupart des patients atteints de SLA au Danemark vivent à domicile avec une ventilation mécanique soit non invasive ou invasive. Le cadre danois diffère d’autres pays par deux aspects : la surveillance respiratoire assistée et les soins quotidiens. Avec le système de santé financé par l'État danois, il existe un soutien statutaire pour les soignants formels des patients atteints de SLA, à la fois en ce qui concerne leur surveillance respiratoire assistée et leurs soins quotidiens.

Une étude danoise a montré que la survie depuis le début de la maladie augmentait chez les patients traités par ventilation mécanique invasive à domicile. Le taux de survie moyen est passé de 23 mois sans traitement à 57 mois chez les patients traités par ventilation mécanique à domicile non invasive suivie d'une ventilation mécanique à domicile invasive. Habituellement, l'arrêt du traitement est déterminé par les patients eux-mêmes.

Sélection des patients L'étude a été réalisée au Respiratory Center West de l'hôpital universitaire d'Aarhus, qui est l'un des trois centres respiratoires du Danemark. Le recrutement s'est fait en collaboration avec une infirmière du projet qui a identifié et sélectionné les patients, des hommes et des femmes, de tous âges, diagnostiqués avec la SLA, qui devaient choisir entre une ventilation mécanique à domicile non invasive ou une ventilation mécanique à domicile invasive.

Comme il s'agissait d'une étude qualitative et compte tenu du faible nombre de patients atteints de SLA au Danemark, l’étude n’a porté que sur sept patients.

Collecte de données Des entretiens semi-structurés ont été utilisés pour obtenir des informations descriptives sur le phénomène d'intérêt : les expériences, les pensées et les sentiments des patients par rapport à leurs processus de prise de décision. Le guide d'entretien comportait principalement des questions ouvertes, complétées par des questions de suivi, si nécessaire, et des questions des patients. Les résultats de l'analyse structurelle ont révélé trois thèmes : (1) être pris en charge directement après avoir reçu le diagnostic, (2) vivre dans l'incertitude quant à ce que l'avenir apporterait, (3) le doute faisant changer d'avis les patients atteints de SLA.

Au début de la maladie et pendant un certain temps, les patients constatent qu'ils doivent prendre de nombreuses décisions. Il y avait toujours quelque chose à décider. Il est difficile pour le patient de prendre des décisions importantes alors qu'il souffrait de la SLA, surtout au début après avoir reçu le diagnostic. Après avoir reçu un diagnostic de SLA, un patient a souhaité que c’est à ce moment que les professionnels de la santé devraient le plus soutenir les patients. Cela n’est pas toujours le cas, un autre patient mentionne en effet qu'un médecin lui a dit au début de sa maladie : « Maintenant, il faut rentrer chez vous et puis il faut, pas demain ou après-demain, mais un jour il faut se préparer à prendre des décisions, et de préférence rapidement, par rapport au temps où vous ne pourrer plus respirer. […] Mais comment étais-je censé pouvoir prendre une décision là-dessus à ce moment-là ? C'était juste après avoir reçu le diagnostic ! »

Les patients et leurs soignants ont parlé du besoin de soutien et d'aide après leur retour de l'hôpital. Ils auraient eu besoin de quelqu'un "qui les auraient assisté" au tout début de la maladie. Ils ont du trouver de l'aide par eux-mêmes, car s'ils ne l'avaient pas fait, il y aurait eu une longue période avant le prochain suivi à l'hôpital.

**Vivre dans l'incertitude quant à ce que l'avenir apportera* Au milieu de toute cette incertitude, les patients ont essayé de trouver de l'espoir dans leur situation : « Oui, mais c'est difficile. Je ne peux pas regarder aussi loin pour le moment. Parce que je ne sais pas ce qui se passe ? Je ne sais pas comment ça se passera quand j'aurai une ventilation mécanique invasive à domicile ? […] Il faut espérer le meilleur, et oui, l'avenir est inconnu… Je ne sais pas si je serai là dans un an ou deux, vous savez, ou si je recevrai une ventilation mécanique invasive à domicile. Nous ne savons rien. Mais nous pouvons espérer. »

Le mot « espoir » a été souvent mentionné par les patients et leurs proches en relation avec l'inconnu dans le futur. Pour un autre patient : « Maintenant, je dois croire en l'espoir. Je ne peux rien faire d'autre». L'avenir étant incertain pour les patients, ceux-ci expriment qu'ils essayent de vivre leur vie de la meilleure façon possible dans leur nouvelle situation.

L'avenir étant incertain pour les patients et la seule chose qu'ils savent avec certitude était que la mort surviendra dans quelques années seulement. Un autre patient a parlé de l'avenir et de ne pas savoir vieillir avec ses proches. La vie continuerait pour leurs familles après le départ des patients : « Ma famille vivra sans moi et moi… je veux juste mourir dans mon sommeil et avoir la paix ». Savoir qu'ils mourront à cause de la maladie, mais ne pas savoir quand la mort surviendrait et l'incertitude quant à l'évolution temporelle de la maladie conduit à de l'insécurité, ce qui se reflète dans la citation ci-dessous : « Si je n'avais pas été malade de la SLA, je savais que j'avais un avenir à vivre et que j’aurais travaillé encore un peu, puis je serais partie en retraite anticipée. J’aurais pu commencer à me détendre et profiter de la vie après une vie de travail bien remplie. […] Bien sûr, j'aurais pu tomber malade, oui, j'aurais pu avoir un cancer… Avec le cancer, j'aurais peut-être eu un espoir différent et l'espoir de pouvoir guérir, mais avec la SLA… Je ne sais rien de ma vie avec la SLA et de mon avenir. »

Les proches espérent le meilleur pour le patient et pensent souvent qu'il pourrait vivre pendant des années ce qui n’est pas toujours réaliste. Les patients n’y croient pas et n'espérent pas de la même manière que leurs proches. Le patient a précisé : «Nous sommes tous différents les uns des autres, et certains malades ont complètement reconnu qu'ils ne m'avaient que pour un moment et, hum, oui… Ma femme pense que je peux vivre encore quelques années. […] C'est vraiment bien qu'elle y croit. Après tout, quelqu'un doit y croire. […] Mais nous pourrions être agréablement surpris, non ? Car c'est l'espoir et la conviction qui sont importants.»

Les doutes ont fait à plusieurs reprises changer les patients d'avis : « Jusqu'à présent» était un terme récurrent pour les patients, lorsqu'ils décrivaient le processus de prise de décision de leur futur traitement. Les patients réfléchissaient à la décision d'avoir une ventilation mécanique invasive à domicile, mais n'en étaient pas sûrs. Un patient était convaincu de la décision de recourir à la ventilation mécanique invasive à domicile, mais avait encore des doutes quant à la décision future : « Je vais choisir la ventilation mécanique invasive à domicile. Quand le temps viendra. Cela peut prolonger ma vie de plusieurs années. […] Il s'agit simplement d'en tirer le meilleur parti. […] Mais je ne sais pas ».

La plupart des patients interrogés au cours de cette étude ont inclus des commentaires tels que "Jusqu'à présent", "Je n'ai pas fini de me poser des questions à ce sujet", "Je ne le sais pas" et "J'ai un peu soulevé la question de savoir si je devrais ou devrais pas".

Un des patients a décidé de ne pas avoir de ventilation mécanique invasive à domicile : « Oui, je ne veux pas de ventilation mécanique invasive à domicile et je ne veux pas être réanimé et c'est réglé…. C'est clair à 100% pour moi. Cela a été le cas tout le temps, quoi qu'il arrive, je ne veux pas de ventilation mécanique invasive à domicile. […] la ventilation mécanique invasive à domicile ne guérit pas, j'aurai toujours ma maladie. Je pense aussi à ma famille… L'idée qu'ils doivent vivre sans moi… c'est… c'est dur et ça m'a fait douter un moment. ».

Les patients, qu'ils aient décidé ou non d'avoir une ventilation mécanique invasive à domicile, ont tous éprouvé des doutes au cours de leurs processus de prise de décision et ont changé d'avis au sujet de la décision.

Les proches des patients atteints de SLA vivent une vie limitée et isolée, une «vie emprisonnée». Les proches disaient qu’ils se sentaient seuls et que la vie était injuste. De plus, beaucoup étaient déjà en deuil de la perte inévitable de leur proche à l'avenir.

Conclusion Dans cette étude, les auteurs ont découvert que le doute avait amené les patients atteints de SLA à changer d'avis plusieurs fois quant à un futur traitement par ventilation mécanique à domicile non invasive ou ventilation mécanique à domicile invasive. Le doute faisait partie intégrante du processus décisionnel. Certains des patients à cette étude souhaitaient opter pour la ventilation mécanique invasive à domicile mais n'avaient pas encore pris de décision définitive. Ils doutaient que le choix qu'ils avaient fait était le bon. Surtout quand ils ont commencé à sentir que leur corps changeait lentement, les doutes sont revenus. Certains patients ont expliqué que parce qu’ils ne récupéreraient pas en choisissant la ventilation mécanique invasive à domicile, ils avaient décidé de ne pas avoir du tout de ventilation mécanique invasive à domicile. Certains patients atteints de SLA ont pu retrouver une qualité de vie malgré une maladie incurable et une fonction physique réduite, ce qui a également été la raison pour laquelle ils ont choisi la ventilation mécanique invasive.

Currently, multiple and uncomfortable clinical examinations must be performed by a neurologist to diagnose ALS. Unfortunately, this diagnosis is often erroneous because there are so many diseases "mimicking" ALS, leading to delays, sometimes several years, before the diagnosis is assured. So it would be a huge step forward if a simple blood test for ALS could be done in a lab. This has long been sought.

This would not change the fact that a cure is still not in sight, and that management solutions, particularly via a diet providing an increase in calories and the practice of light exercise, are not always implemented.

A team from the non-profit Brain Chemistry Labs, in Jackson Hole, focused on identifying miRNAs associated with ALS). Using miRNA extracted from L1CAM immunoaffinity purified extracellular vesicles, they replicated an 8-miRNA fingerprint diagnostic of ALS, which includes the miRNA species and direction of regulation.

There is almost no literature describing how L1CAM is strongly associated with ALS, in this respect a misfolded TDP-43 blood test would seem much more relevant.

L1 protein is located all over the nervous system on the surface of neurons. It is placed along the cellular membrane so that one end of the protein remains inside the nerve cell while the other end stays on the outer surface of the neuron. This position allows the protein to activate chemical signals which spread through the neuron.

There are a wide variety of cells that express the protein L1, not only neuronal cells but also some non-neuronal ones.

Exosomes are small lipid bilayers of tiny particles found in many biofluids including blood, urine, saliva, breast milk, and cerebrospinal fluid (CSF). They carry a cargo composed of proteins, lipids, DNA, and RNA. It is now known that exosomes are actively involved in cell-to-cell communication

Extracellular vesicles isolated from human plasma were purified using L1CAM. The resultant isolated fractions have unique profiles including size, protein, and miRNAs that were significantly associated with ALS in three blood banks from 80 patients and 80 controls.

The eight miRNAs are: hsa-miR-151a-3p, hsa-miR-151a-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-146a-5p, hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-199a-3p, hsa-miR-199a-5p. Some of them have previously been identified as associated with ALS.

It's not clear to me if we are close to a quick and reliable blood analysis. Indeed similar works have already been published but it seems there is no consensus on which miRNAs are good biomarkers. In addition it is not clear how those biomarkers are related to the disease. In a previous publication, authors hypothesize that they are simply debris from dysfunctioning cells. If this is the case those miRNAs might not be the good biomarkers that are

Biomedical research has revealed many similarities between neurodegenerative diseases at the cellular level, including atypical protein assemblies. These similarities suggest that therapeutic advances against one neurodegenerative disease might ameliorate other diseases as well. In each disease, neurons gradually lose function as the disease progresses with age. It is though that repeated viral exposures, even seemingly innocuous, can significantly elevate risks of neurodegenerative disease, including up to 15 years after infection.

Yet the search for a specific viral or auto-immune origin in these diseases have mostly failed. This article published on medRxiv by scientists from Netherlands, aims at identifying overlap at genetic level between four investigated neurodegenerative disorders (Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Lewy body dementia, and Parkinson’s disease).

As these diseases are mostly associated with age, they have a poor heritability, so it would be difficult to associate with some gene.

As in previous studies, the authors failed to identify any region, gene, gene-set, cell or tissue type that was shared between all four neurodegenerative diseases. However, they found that HLA locus was significantly associated with these traits. It is not clear how it is associated because the scientists used a tool named FUMA. FUMA is an automatic tool which annotates GWAS findings and prioritizes the most likely causal SNPs and genes. Yet it is a bit obscure like all these "ontological" tools, like too often in molecular biology it is a qualitative, not quantitative tool.

HLA is a part of the genome which plays an important role in immune systems. The major histocompatibility complex (MHC) is a large locus on vertebrate DNA containing a set of closely linked polymorphic genes that code for cell surface proteins essential for the adaptive immune system. This genetic complex is called HLA in humans.

These cell surface proteins are called MHC molecules. The proteins encoded by HLAs are those on the outer part of body cells that are (in effect) unique to that person. The immune system uses the HLAs to differentiate self cells and non-self cells. Any cell displaying that person's HLA type belongs to that person and is therefore not an invader.

While this study does not try to explain what is the relation between those diseases and the HLA region, it is possible to make some guesses.

If aging (and DNA) degradation is a function of the number of viral attacks during life, then it makes sense to find a correlation between immune system and these non-communicable diseases.

But again many studies have not found any relations between viral or auto-immune insults and neurodegenarative diseases.

A new article discusses recent technological advances in respiratory support and monitoring that have dramatically enhanced the utility of long-term noninvasive ventilation. With these technological advances, improvements in quality of life and prolonged survival at home have been demonstrated for several common chronic neuromuscular diseases. Many adults with progressive neuromuscular respiratory disease can now comfortably maintain normal ventilation at home to near total respiratory muscle paralysis without needing a tracheostomy. However, current practice in many communities falls short of that potential.

Mastery of the new technology calls for detailed awareness of the respiratory cycle, expert knowledge of mechanical devices, facial interfaces, quantitative monitoring tools for home ventilation, and a willingness to stay current in a rapidly expanding body of clinical research. The depth and breadth of the expertise required to manage home assisted ventilation is giving rise to a new focused medical subspecialty in chronic respiratory failure at the interface between pulmonology, critical care, and sleep medicine.

For clinicians seeking pragmatic "how to" guidance, this primer presents a comprehensive, physician-directed management approach to long-term noninvasive ventilation of adults with chronic neuromuscular respiratory disease.

Bilevel devices, portable ventilators, ventilation modalities, terminology, and monitoring strategies are reviewed in detail. Building on that knowledge base, the authors present a step-by-step guide to initiation, refinement, and maintenance of home noninvasive ventilation that is tailored to patient-centered goals of therapy.

The "quantitative" approach recommended here fully incorporates routine monitoring of home assisted ventilation using technologies that have only recently become widely available including cloud-based device telemonitoring and noninvasive measurements of blood gases. Strategies for troubleshooting and problem solving are included.

Here is the table of content of the document:

• PART I. DEVICES

Devices for home assisted ventilation

The assisted breathing cycle

Modes of assisted ventilation

Monitoring assisted ventilation

• PART II. MANAGEMENT

Indications for initiation of home noninvasive ventilation Initiation Phase

Adaptation and refinement phase

Maintenance phase

Diurnal ventilation

Tracheostomy

End of life respiratory care

• PART III. TROUBLESHOOTING AND PROBLEM SOLVING

Face mask discomfort

Excessive air leak

Excessive airway secretions

Upper airway resistance

Patient-ventilator asynchrony

Aerophagia

• Conclusion

Read the original article on Pubmed

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie hétérogène en termes de vitesse d'apparition et de progression, y compris chez les porteurs des mêmes mutations génétiques. Cette étude s'inscrit dans la continuité d'une décennie de travail. Cette étude par des chercheurs Italiens, confirme qu'une analyse comparative entre les souris à progression rapide et progression lente ALS portant la même quantité de SOD1 mutant permet d'identifier les processus moléculaires régissant la variabilité de l'évolution de la maladie.

Même si les souris de laboratoire ont un génome commun, il existe de nombreuses souches différentes qui réagissent très différemment à divers événements. Par exemple, certaines souris avec la même mutation peuvent avoir une progression très différente de la SLA. Les scientifiques préfèrent donc travailler avec des lignées de souris génétiquement bien connues car fortement consanguines.

Les souris transgéniques SOD1G93A sur fond C57 ou 129Sv ont respectivement un taux de progression de la maladie lent et rapide, ce qui évoque la variabilité observée chez les patients. Sur la base de preuves inférant l'influence active du muscle squelettique sur la pathogenèse de la sclérose latérale amyotrophique, les auteurs ont exploré si la dérégulation du muscle squelettique des membres postérieurs reflétait la différence phénotypique entre les deux modèles de souris.

Les souris à progression rapide présentaient une fonte musculaire brutale au début de la maladie, tandis que les souris à progression lente présentaient une atrophie musculaire présymptomatique qui restait stable tout au long de la progression de la maladie, suggérant l'activation de mécanismes compensatoires pouvant retarder l'apparition des symptômes.

Les scientifiques Italiens y soulignent que la myogenèse à médiation immunitaire couplée à une expression accrue des sous-unités AChR fœtales et à leur regroupement sont des processus essentiels dans l'homéostasie du muscle squelettique. Le curare, l'hexaméthonium et les toxines présentes dans les venins de serpents et de crustacés bloquent les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine.

Au contraire, la dénervation musculaire précoce chez les souris à progression lente est essentielle pour déclencher un processus pro-régénératif musculaire à médiation immunitaire associé à la génération de nouvelles fibres musculaires et à l'augmentation de l'expression et du regroupement des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine fœtaux (AChR), qui améliorent considérablement les connexions de plaque motrice (NMJ) et retarder l'apparition du déficit de la force musculaire.

Ces processus sont de faible intensité chez les souris à progression rapide, où l'apparition rapide des symptômes lors de la dénervation musculaire est suivie d'une progression accélérée de la maladie et de la dégénérescence des motoneurone. Des découvertes récentes indiquent que la prolifération et la différenciation des cellules souches musculaires engagées dans la régénération musculaire sont sous le contrôle d'une réponse inflammatoire/immunitaire. Notamment, dans le muscle endommagé, les cellules immunitaires recrutées doivent passer d'un phénotype pro-inflammatoire à un phénotype anti-inflammatoire pour soutenir la formation et la croissance de nouvelles myofibres.

Les preuves indiquent que la neurodégénérescence rétrograde (du muscle vers les motoneurones) des motoneurones pourrait faire partie intégrante de la pathogenèse de la SLA dans un scénario de type privation ciblée où la pathologie primaire du muscle squelettique pourrait exacerber la perte de motoneurone. On sait que l'atrophie musculaire associée au démantèlement des Plaque motrice (NMJ) est l'un des premiers événements de la SLA.

Les scientifiques ont récemment démontré le rôle central du système immunitaire dans la promotion et la régulation de l'innervation et de la régénération des muscles squelettiques et, par conséquent, la vitesse de progression de la maladie. Leurs etudes mettent en évidence la contribution distincte de la réponse inflammatoire dans le SNC par rapport à la périphérie dans la SLA.

En effet, alors que l'activation aberrante des cellules gliales, l'infiltration des lymphocytes T et la libération de molécules pro-inflammatoires qui en résulte entraînent la neurodégénérescence de la moelle épinière, le succès de la régénération périphérique des axones et des muscles dépend des efforts coordonnés des cellules immunitaires qui, en plus d'éliminer les débris cellulaires, favorisent la cicatrisation.

La stimulation électrique à basse fréquence des muscles des membres postérieurs du rat, endommagés par des efforts musculaires, induit une augmentation des facteurs myogéniques et de l'activation du cellules souches musculaires conduisant à la régénération musculaire.

Les scientifiques ont précédemment signalé une différence remarquable dans l'apparition de la maladie et la vitesse de progression des symptômes chez des souris transgéniques portant la même quantité de SOD1G93A humaine sur différentes souches (C57BL/6JOlaHsd ou 129/SvHsd). Ils ont constaté que les deux modèles de souris présentaient une tendance similaire dans la perte de motoneurone de la colonne vertébrale mais montraient une différence dans le taux de fonte musculaire au cours de la progression de la maladie.

Les découvertes des auteurs mettent en évidence le rôle central du muscle squelettique dans la sclérose latérale amyotrophique, en fournissant de nouvelles informations sur les mécanismes sous-estimés de la maladie se produisant à le système nerveux périphérie. Dans une perspective de traitement multimédicamenteux visant à contrer la nature multisystémique de la SLA, une approche bien conçue pour cibler le muscle squelettique pourrait être une stratégie supplémentaire pour préserver l'ensemble de l'unité motrice.

Lire l'article original sur Pubmed

Le sujet de l’alimentation des malades de la SLA ne fait guère l’objet d’études. Pourtant les malades de la SLA, tout au moins tant qu’ils ne sont pas alités de façon permanente, doivent recevoir plus d’énergie (de calories) qu’une personne en bonne santé. Il y a un calculateur en ligne sur ce site.

Tout d’abord il y a des problèmes méchaniques évidents, difficulté à avaler, mucus, risque de fausse route, problème de digestion, appétence. Trop souvent la diète se limite à ajouter un produit industriel enrichie en protéines.

Ensuite il y a le problème du choix des aliments et la confusion que le personnel médical (en dehors bien entendu des spécialistes de la SLA) peut faire entre les besoin des personnes en bonne santé et ceux des malades de la SLA. En effet dans la population générale, des taux accrus de triglycérides sont associés à une mortalité accrue en raison d'événements cardiovasculaires et il est souvent recommandé de réduire cet apport. Pourtant on sait que les personnes ayant un IMC d’environ 27 (surpoids) ont les meilleurs chances de survie.

Contrairement à ce qui est souvent affirmé, la perte de poids dans la SLA n’est pas seulement due à l’inactivité des moto-neurones (ce qui est le cas des accidentés ayant une section de la moelle épinière), mais aussi à la présence d’un important catabolisme. C’est à dire à un rythme de destruction des protéines qui est supérieur à celui de leur création.

Des effets bénéfiques ont été rapportés pour les interventions avec des suppléments nutritionnels riches en graisses, y compris une survie prolongée chez les patients à évolution rapide, une diminution de la fonction motrice, une stabilisation du poids corporel et une réduction des biomarqueurs. Voir cette étude, ou celle ci, ou encore celle là

Les triglycérides sont produits principalement par les hépatocytes et les adipocytes et sont largement issus des aliments. La fonction principale des triglycérides est de stocker et de transporter l'énergie sous forme d'acides gras dans les cellules et de fournir des sources d'énergie dans un état de pénurie de glucose via la conversion en glucose ou en corps cétoniques. Or les malades de la SLA sont souvent insulino-résistants donc leurs cellules sont en manque de glucose, c’est à dire d’énergie. Ainsi, des niveaux élevés de triglycérides pourraient potentiellement contrecarrer le catabolisme lié à la SLA.

À ce jour, le rôle des taux de lipides sanguins et leur association avec l'apparition et le pronostic de la SLA sont assez controversés. Voici une nouvelle recherche qui a exploré ces associations dans une vaste étude cas-témoin sur la population sdu ud-ouest de l'Allemagne. Cette nouvelle recherche confirme les résultats des études précédentes.

Entre 2010 et 2014, 336 patients SLA et 487 témoins appariés selon le sexe et l'âge de la même région géographique ont été recrutés dans le registre SLA du sud-ouest de l'Allemagne.

Les triglycérides et le cholestérol (lipoprotéines de haute densité (HDL), lipoprotéines de basse densité (LDL), total) ont été mesurés. Chez les patients SLA uniquement, des modèles de survie ont été utilisés pour évaluer la valeur pronostique.

Une concentration élevée de cholestérol total, a été trouvé associée au risque de SLA. Au contraire le risque de SLA n’a pas été associé aux taux de HDL, de LDL ou de triglycérides, ni au rapport LDL-HDL. En revanche, des taux de triglycérides plus élevés étaient associés à une mortalité plus faible.

Ces résultats soulignent l'importance de distinguer l’impact du cholestérol de celui des triglycérides lorsque l'on considère le rôle pronostique du métabolisme des lipides dans la SLA.

Cela renforce encore la justification d'un régime riche en triglycérides dans le cadre de la SLA, tandis que l'impact négatif du cholestérol doit être exploré plus avant.