Diet plays an important role in Parkinson's disease

Parkinson’s disease is one of the most common progressive systemic neurodegenerative disorders, affecting millions of people worldwide. Despite intensive research, the cause of neurodegeneration is not fully understood, so the current state of research assumes a multifactorial etiology. In addition to sporadic forms of genetic predisposition, environmental factors, including diet, play a crucial role. Gastrointestinal symptoms are often the first nonmotor symptoms in Parkinson’s disease, in addition to olfactory dysfunction, which in most cases occur years to decades before the first motor symptoms, i.e., rigor, tremor, and akinesis. Parkinson’s disease incidence rates are rising, it has been linked to the shift in the consumption of Western-style diets since the 1980s'. Growing evidence supports the idea that microbial dysbiosis and a proinflammatory intestinal environment are central components of the pathogenesis of Parkinson’s disease. It's some time that on online forums (the "grey literature") Parkinson's patients say that using butyric acid greatly improved their symptoms. Butiric acid is one of the height SCFAs. Short-chain fatty acids are a major group of metabolites involved in the microbiome-gut interaction and are produced through the anaerobic fermentation of dietary fibers. SCFAs have been investigated as having a possibly positive effect on several neurodegenerative diseases. As for any powerful nutrient, SCFAs may have uncomfortable side effects.

In Parkinson’s disease patients, the levels of SCFA-producing bacteria and fecal SCFAs are significantly reduced.

In a recent study investigating the potential therapeutic effect of propionate, the authors observed a putative neuroprotective effect in addition to immune regulation. Consumption of prebiotic fibers has recently been tested in a small cohort of Parkinson’s disease patients over 10 days. However, SCFA supplementation in Parkinson’s disease patients over a prolonged period has not yet been evaluated. In this pre-print article, the authors conducted an impressive clinical study over 6 months to investigate direct supplementation of the SCFAs propionate and butyric acid (butyric acid) and the prebiotic 2′-fucosyllactose. This study was supported by BASF Nutrition & Health Division.

There were three arms: * propionate+butyric acid capsules (butyric acid: 2550 mg; propionate: 1260 mg) with 2400 mg placebo, * 3250 mg 2' fucosyllactose capsules with 3200 mg placebo * 3250 mg 2' fucosyllactose capsules with 3810 mg propionate+butyric acid capsules daily for up to 6 months in combination with existing PD-specific therapy. 2'-fucosyllactose is an oligosaccharide. It is the most prevalent human milk oligosaccharide (HMO) naturally in human breast milk. 2'-fucosyllactose protects against infectious diseases, it also stimulates the growth of specific bifidobacteria. 2' fucosyllactose is known to protect against Campylobacter jejuni, Salmonella enterica serotype Typhimurium, Helicobacter pylori, etc. The capsules were provided by BASF.

The primary endpoints of this study were the impact on microbiome diversity and composition as well as changes in SCFA concentration in stool and serum. The secondary endpoints were the effect on the clinical parameters defined by The Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS III), levodopa equivalent daily dose (LEDD), PANDA, and olfactory score.

The study was performed from November 2019 to August 2020. This clinical trial was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS; registration number DRKS00027061). A total of 72 participants were randomized and assigned to one treatment group upon recruitment.

Individual subjects were seen at the outpatient clinic every 3 months after initiation of supplementation and underwent a complete neurological assessment performed by a certified neurologist.

Improved clinical outcome upon 6 months supplementation in Parkinson’s disease patients.

Supplementation was generally well tolerated. All three interventions (treatments) globally led to a decrease (so an improvement in Parkinson's disease symptoms) in MDS-UPDRS III scores and LEDD over 6 months. This means that the patient's motor function improved, and they needed less medication. Yet in every intervention group, there were few patients with unchanged or increasing MDS-UPDRS III scores over time. Each group on average improved by seven points on MDS-UPDRS III scores, amazingly the improvement was more pronounced for patients who had high scores (patients who were in worst conditions). Yet an improvement of seven points on a scale which has 260 points is very minor.

Improvement in the sense of smell (olfaction) was only observed in the group that received 2' fucosyllactose and the combination group (2' fucosyllactose+butyric acid+propionate).

Cognitive function globally improved in all groups, as indicated by positive results in the PANDA test.

To gain insight into the mechanisms underlying successful SCFA intervention, the authors combined all 3 intervention groups and stratified them into responders (R: MDS-UPDRS III V2 < MDS-UPDRS III baseline) and nonresponders (NR: MDS259 UPDRS III V2 ≥ MDS-UPDRS III baseline). The scientists then selected the 20% of patients with the lowest and highest front numbers and sorted them into two clusters. These clusters included patients with the best/worst responses to intervention.

Scientist's analysis revealed that Streptococcus sp001556435 and Agathobacter rectalis contributed to the prediction of nonresponders, whereas SFEL01 sp004557245 had a significant impact on the prediction of responders. Agathobacter rectalis is a SCFA-producing bacterium.

In summary, SCFA supplementation may be a promising disease-modifying strategy in Parkinson’s disease, hence, a follow-up phase III clinical trial to investigate the therapeutic potential of SCFAs in Parkinson’s disease is warranted. Yet it's hard to see how a so minor improvement would lead to a market agreement. Another question is how this improvement scales with time, does it persist, does it improve further, or on the contrary, does this effect disappear?

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It's well recognized that physical activity plays a very important role for patients with Parkinson's disease. It may be responsible for systemic and in particular neuronal plasticity, but there is little scientific research on this topic. Indeed, during physical activity, a number of myokines and metabolites are released into the bloodstream, many of which can cross the blood-brain barrier and exert effects on the central nervous system.

Research has demonstrated that physical activity not only prevents cognitive decline and the risk of dementia in older adults and other neurodegenerative diseases, but also alleviates motor deficits, and alleviates neurological impairments.

Furthermore, recent studies have indicated that intensive and cognitively demanding programs can induce plastic changes in the brain in people with Parkinson's disease. In healthy subjects, the beneficial effects induced are mediated by an improvement in mitochondrial function and mitophagy.

This is relevant since mitochondrial dysfunction is a key phenomenon associated with early-onset Parkinson's disease, which occurs before the onset of motor symptoms.

Indicators of the neurodegenerative process of Parkinson's disease can be detected in the fibroblasts of patients with Parkinson's disease. Recent studies examining skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease have indeed revealed metabolic and mitochondrial abnormalities.

The PARKEX trial is an open-label randomized clinical trial.

The PARKEX study is the first clinical trial that aims to evaluate the effects of two programs on the mitochondrial function of skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease, as well as their impact on motor function, quality of life, sleep, cognitive aspects, and mood.

Two different physical activity and cognitive programs are designed to study the effect on mitochondrial function in skin fibroblasts from patients with Parkinson's disease. The first group will undergo basic physical training focused on strength and resistance. The second group will participate in exercises combined with motor and cognitive exercises. Participants will have to adapt to complex motor execution tasks. A third group, the sedentary group, will serve as a control. The intervention in both programs will last 3 months. The interventions will be carried out in groups, with 8 patients per group, and each session will last 60 minutes. The intervention programs will be structured in 3 cycles of 4 weeks. From the third week onwards, the workload will gradually increase.

In both physical activity programs, the exercises will target large muscle groups. Depending on the resistance put in place and the exercises, different muscles can be worked concentrically and eccentrically: lower limbs, upper limbs, and trunk. The Exxentric kBox4 device will be adapted with special harnesses, wall anchors, and support bars, depending on the patient's needs.

In addition to the main muscle groups, special attention will be given to key muscles involved in the gait cycle, such as the tibialis anterior, medial gastrocnemius, rectus femoris, and hamstrings, from a biomechanical perspective. This aspect will be common to both programs, the only difference being that the physical activity program will have a greater workload than the group with motor and cognitive exercises.

Hopefully, the implementation of functional programs and exercises over 12 weeks should have a positive impact on mitochondrial function. These improvements should translate into potential neuroprotective effects.

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On parle beaucoup actuellement des bienfaits des agonistes des récepteurs GLP-1 comme le semaglutide. Cette revue discute des liens potentiels entre le diabète sucré de type 2 d’une part et la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson d’autre part. L’article explore aussi le rôle des agonistes des récepteurs GLP-1 dans ces maladies. Voici les principaux points:

Caractéristiques physiopathologiques du diabète de type 2 et des maladies neurodégénératives:

Le diabète de type 2 est associé à une inflammation chronique caractérisée par des taux élevés de molécules pro-inflammatoires comme les cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α). Des marqueurs inflammatoires similaires sont retrouvés chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer, à la fois dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien. La maladie de Parkinson présente également un stress oxydatif et une inflammation précoces. Cela a parfois aussi été évoqué dans la SLA (maladie de Charcot). Le texte suggère une caractéristique commune appelée « résistance cérébrale à l’insuline » dans les maladies neurodégénératives et le diabète, où la signalisation de l’insuline (ou sa réponse) dans le cerveau est perturbée.

Les épisodes répétés d'hypoglycémie et d'hyperglycémie chronique sont des facteurs de risque de maladies neurodégénératives

• L'hypoglycémie peut provoquer la mort des cellules neuronales, l'agrégation plaquettaire et la formation de fibrinogène, entraînant des événements microvasculaires et des dommages aux régions cérébrales liées à la mémoire.
• L'hyperglycémie chronique peut conduire à la formation de produits finaux de glycation avancés (AGE), favorisant l'inflammation, le stress oxydatif et le développement d'une pathologie de type maladie d'Alzheimer.

Les complications microvasculaires du diabète sont associées à des troubles cognitifs

Les personnes atteintes de diabète de longue date présentent davantage de lésions vasculaires, de différences dans la structure cérébrale et de changements fonctionnels que celles qui ne sont pas diabétiques. Les lésions vasculaires dans la structure cérébrale sont évidemment la cause de dégradations cognitives, sensorielles et motrices.

Principaux effets des agonistes des récepteurs GLP-1

Les récepteurs GLP-1 se trouvent dans diverses régions du cerveau. Le GLP-1 et ses analogues peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ces médicaments ont été étudiés comme traitements potentiels contre les maladies neurodégénératives en raison de leurs propriétés neuroprotectrices, notamment en réduisant l’inflammation et le stress oxydatif, en favorisant la survie cellulaire et en améliorant la sensibilité à l’insuline dans le cerveau.

Risque cognitif et agonistes des récepteurs GLP-1

Des études cliniques ont examiné si les agonistes des récepteurs GLP-1 pouvaient préventivement réduire l'incidence des maladies neurodégénératives. Elles montrent qu’il y aurait un risque plus faible de développer une maladie neurodégénérative en cas d'utilisation d’un agoniste des récepteurs GLP-1 chez les patients diabétiques. Une étude danoise a également montré une diminution du risque de maladies neurodégénératives avec les agonistes des récepteurs GLP-1 ainsi qu’avec d'autres traitements antidiabétiques. De même, une étude clinique sur la maladie de Parkinson a montré une association inverse entre les mimétiques du GLP-1 et l’apparition de la maladie de Parkinson.

Des recherches en cours examinent les effets cognitifs de divers agonistes des récepteurs du GLP-1, notamment l'exénatide, le liraglutide et le sémaglutide.

Le texte souligne cependant que même si les études des médicaments antidiabétiques dans la gestion d'autres maladies chroniques comme l'insuffisance cardiaque et rénale, montrent des améliorations de certains marqueurs cérébraux, elles n’ont pas démontré de manière concluante une corrélation avec les scores cognitifs.

Bien entendu ce type de médicament souffre aussi d’effets secondaires désagréables et peut même favoriser l’apparition de certains cancers.

Constipation and sialorrhea (impaired swallowing) have been considered to be important factors of neurodegenerative diseases (Parkinson's disease, but it is also common in ALS, Alzheimer, and autistic disorders), although the exact mechanism is still controversial. Constipation and dementia have similar epidemiological characteristics. A study found that people with Alzheimer's disease and constipation decline nearly 3 times quicker than people with Alzheimer's disease but no constipation. Constipation is present in approximately 70% of Parkinson's disease patients, is 3-fold more prevalent in Parkinson's disease patients than healthy controls, and occurs as early as 20 years prior to the onset of motor symptoms. Inflammatory bowel disease patients who receive anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-α) therapy exhibit a 78%–100% reduction in Parkinson's disease incidence compared with those who do not receive such therapy.

Constipation is often neglected by scientists and doctors who attribute it to poor hygiène, poor diet, lower water intake, comorbidities (stroke, diabetes), and brain health degradation. In consequence, constipation symptoms are treated with pharmacologic drugs, while underlying causes are ignored and therefore not treated.

Most studies on constipation in dementia patients focus on the population with α-synucleinopathies [Parkinson’s disease dementia, dementia with Lewy bodies]. Studies have shown that total truncal vagotomy, but not selective vagotomy, was associated with a lower prevalence of Parkinson's disease which hints at propagation of the disease from the gut to the brain via the vagus nerve.

20 years ago Heiko Braak hypothesized that in Parkinson's disease, a pathogen reaching the gut initiates pathology that spreads to the CNS. The main portals for the central delivery of α-synuclein are thought to be the olfactory bulb and vagus nerve.

Peripheral inflammation is likely implicated in PD pathogenesis because high levels of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-α, interleukin [IL]-1β, IL-6, and interferon [IFN]γ) are found in PD patients and correlate negatively with disease duration. This is true also in ALS, or Alzheimer's disease.

PD patients also possess circulating T cells, mostly CD4+ subtypes, which recognize specific α-syn-derived neo-epitopes. T cells are one of the important types of white blood cells in the immune system and play a central role in the adaptive immune response. This immune response is restricted to patients carrying a specific HLA haplotype (B∗07:02 C∗07:02 DRB5∗01 DRB1∗15:01 DQA1∗01:02 DQB1∗06:02).

There are several immune cell types. White blood cells include three main subtypes; granulocytes, lymphocytes, and monocytes.

• CD8+ T cells are cytotoxic lymphocytes, they kill virus-infected cells, as well as cancer cells. CD8+ T cells are also able to use small signaling proteins, known as cytokines, to recruit other types of cells when mounting an immune response.

• CD4+ T cells, function as "helper cells". They activate memory B cells and cytotoxic T cells, which leads to a larger immune response. They also secrete cytokines.

• Regulatory T cells provide a mechanism of tolerance, which prevents immune cells from inappropriately reacting against their own cells. Alas, these same regulatory T cells can also be co-opted by cancer cells to prevent the recognition of, and an immune response against, tumor cells.

A different kind of lymphocyte, Memory B cells circulate in the bloodstream in a quiescent state, sometimes for decades. Their function is to memorize the characteristics of the antigen that activated their parent B cell during an initial infection such that if the memory B cell later encounters the same antigen, it triggers an accelerated and robust secondary immune response.

In each vertebrate cell, protein molecules are continually synthesized and degraded. Some small parts of degraded proteins (peptides) are sent to the surface of the cell where MHC molecules on the cell surface keep them and display them at the intention of the host's leukocytes.

These peptides are specific to one host, so if a leukocyte encounters a cell that displays peptides that are known to be from pathogens, they kill the cell. For most cell types this is not a threat to the host's health as many cell types are quickly renewed, yet this is damaging some cell types such as neurons which reproduce slowly or not at all (motorneurons).

These small peptides displayed by MHC molecules at the surface of vertebrate cells are called epitopes. MHC molecules constitute a very wide class of molecules with many types and sub-types. In humans, MHC molecules are called HLA molecules.

It's known that α-synuclein, the molecule which causes Parkinson's disease, is recognized by CD4+ T cells. One epitope, α-syn32-46 (a part of the α-synuclein molecule), binds with a strong affinity to the HLA-DRB1∗15:01 allele which is implicated in autoimmune diseases. This may not be an accident but on the contrary some anti-microbial mechanism. A parallel could be drawn with beta-amyloids in Alzheimer's disease. Scientists just reported that making a mouse model with leucocytes that react to a subset of α-synuclein molecule, triggers intestinal inflammation, leading to transient constipation and weight loss, yet with no detectable effects in the central nervous system (CNS). In other words, far from defending the body, the leucocyte of this mouse model are attacking their own body cells. Given that this auto-immune artificially created disease implicated a part of the molecule incriminated in Parkinson's disease and creates effects found in Parkinson's patients, it is reasonable to suspect it has some similarity with human disease.

More precisely the scientists created a mouse strain lacking major histocompatibility complex class II (MHCII) and expressing the human HLA-DRB1∗15:01 allele. This was to model PD patients who possess circulating T cells that recognize specific α-synuclein (α-syn)-derived epitopes.

Next, the authors had to make the mice's immune system to react α-synuclein derived epitopes. They used a classic strategy which is to administrate the peptide along with some immunologic adjuvant. Vaccines commonly use such immunologic adjuvants. The authors used myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide (MOG)35–55 plus complete Freund’s adjuvant (CFA) emulsion combined with i.v. administration of Bordetella pertussis toxin. The idea between this complex assemblage is that when leucocytes will recognize the adjuvant as hostile, CD4+ T cells will associate it with α-synuclein derived epitopes. So when CD8+ T cells will encounter cells with such epitopes, they will kill them.

This triggered intestinal inflammation and loss of enteric neurons in the submucosal plexus (SP) of the small intestine, leading to transient constipation and weight loss, with no detectable effects in the CNS. Bulk RNA sequencing (RNA-seq) of the gut reveals that α-syn32-46 immunizations induce innate and adaptive immune responses and IFN signaling. Single-cell RNA-seq (scRNA-seq) of immune cells showed altered gene signatures in CD4+ TH1 and TH17 lamina propria lymphocytes from complete Freund’s adjuvant (CFA)/α-syn32-46-immunized mice, characteristic of antigen-experienced tissue-resident memory (TRM) cells found in mucosal barriers during infection and chronic inflammation.

Depletion of CD4+, but not CD8+, T cells partially rescued enteric neurodegeneration, which confirms the hypothesized mechanism where CD4+ are responsible for immunization. In human inflammatory bowel disease, CD4+ CD69+ CD103+ TRM cells are proposed to accumulate in the gut and trigger intestinal inflammation.57,62 A similar CD4+ TRM population (CD161+ CCR5+) produces proinflammatory cytokines in Crohn’s disease.

Thus, interactions of α-syn32-46 with the HLA-DRB1∗15:01 allele are critical for the induction of enteric features resembling those seen in prodromal Parkinson's disease, suggesting that additional hits may be required for the development of CNS symptoms.

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, caractérisée par des tremblements, des mouvements ralentis, de la rigidité et des troubles cognitifs. La maladie de Parkinson affecte les neurones dopaminergiques de la substantia nigra du mésencéphale.

Une caractéristique particulière de la maladie de Parkinson est l'accumulation d'α-synucléine dans les neurones dans le cadre d'inclusions protéiques, les corps de Lewy. Comme les patients atteints d'autres maladies neurodégénératives, les patients atteints de la maladie de Parkinsons ont des biomarquers et des symptomes qu'on associe habituellement à d'autres maladies.

Il est à noter que 60% des malades d'Alzheimer ont des dépôts d'α-synucléine dans l'amygdale, et que certains patients atteints de maladie de Parkinson ont une accumulation d'Aβ dans le cerveau. Cela suggère que des voies spécifiques menant au développement de la maladie de Parkinson ou de la maladie d'Alzheimer convergent, provoquant l'apparition de signes communs.

Le rôle du cholestérol dans la maladie de Parkinson reste controversé. Un HDL sérique plus élevé est associé à une fonction cognitive plus faible chez les femmes atteintes de MP.

Une étude de radeaux lipidiques isolés du cortex frontal de sujets atteints de maladie de Parkinson à un stade précoce a montré une diminution des acides gras polyinsaturés sans modification du contenu en cholestérol et en sphingomyéline.

L'α-synucléine comprend deux domaines de liaison au cholestérol et le cholestérol membranaire affecte son agrégation. Théoriquement, la synucléine peut perturber l'intégrité du radeau lipidique, en interagissant avec le cholestérol.

Les statines inhibent l'agrégation de l'α-synucléine dans une culture neuronale et l'ajout de cholestérol exogène augmente l'agrégation de l'α-synucléine.

La privation de nourriture (contrairement à ce qui est souvent répété) provoque l'agrégation de l'α-synucléine et l'apoptose, qui est associée au stress du réticulum endoplasmique, suivie d'une augmentation de la synthèse du cholestérol. Dans la maladie de Parkinson, la concentration de certains oxystérols augmente dans le cerveau en réponse à la surproduction d'espèces réactives de l'oxygène. Une alimentation riche en cholestérol réduit le rapport 24 OHC/27 OHC dans le cerveau et augmente le niveau d'α-synucléine dans la substantia nigra sans altérer le taux de cholestérol cérébral.

Plusieurs oxystérols sont associés à des maladies liées à l'âge telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies oculaires (cataracte, dégénérescence maculaire liée à l'âge), certaines maladies neurodégénératives et les cancers. Les activités des oxystérols dans ces maladies pourraient être dues à leurs activités pro-oxydantes et pro-inflammatoires et à leur capacité à agir sur les organites cellulaires (mitochondries, peroxysomes, lysosomes) qui peuvent contribuer à activer l'apoptose et l'autophagie. Il existe des arguments soutenant que les oxystérols jouent un rôle important dans la progression de l'athérosclérose qui est impliquée dans plusieurs maladies cardiovasculaires.

Les scientifiques pensent depuis quelque temps déjà que l'hyperlipidémie est associée à un risque accru de maladie de Parkinson. En effet, les niveaux de 27-hydroxycholestérol (27-OHC), un oxystérol, sont augmentés dans le cerveau et le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de la maladie de Parkinson. Cependant, il reste difficile de savoir si cet oxystérol joue un rôle dans l'agrégation et la propagation de l'α-synucléine. L'objectif de scientifiques de Wuhan en Chine, était de déterminer si le 27-OHC régule l'agrégation et la propagation des α-synucléine.

Les auteurs ont étudié les deux aspects, administration et réduction de 27-OHC. Dans le premier cas, les scientifiques ont administré en sous-cutanée du 27-OHC à successivement de l'α-synucléine recombinante purifié, des cultures neuronales et un modèle murin (de souris de laboratoire) de la maladie de Parkinson. De plus, des souris knock-out CYP27A1 ont été utilisées pour étudier l'effet de la réduction du 27-OHC sur la pathologie α-synucléine in vivo.

Certes la physiologie de la souris n'a guère de point commun avec la physiologie humaine, mais c'est un progrès par rapport aux études in-vitro et celà pourrait encourager des études pré-cliniques utilisant des petits primates.

Leurs résultats confirment que 27-OHC accélère l'agrégation de α-synucléine et active l'activité d'ensemencement des fibrilles α-Syn. De plus, les fibrilles α-synucléine modifiées par 27-OHC se localisent dans les mitochondries et induisent un dysfonctionnement mitochondrial et une neurotoxicité.

L'injection de fibrilles α-synucléine modifiées par 27-OHC induit une propagation accrue de la pathologie α-synucléine et de la neurodégénérescence dopaminergique par rapport aux fibrilles α-synucléine pures. De même, l'administration sous-cutanée de 27-OHC facilite l'ensemencement de la pathologie α-Syn.

Au contraire, la suppression génétique du cytochrome P450 27A1, l'enzyme qui convertit le cholestérol en 27-OHC, améliore la propagation de l'α-synucléine pathologique, la dégénérescence de la voie dopaminergique nigrostriée et les déficiences motrices.

Ces résultats indiquent que le métabolite du cholestérol 27-OHC joue un rôle important dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson. : 27-OHC favorise l'agrégation et la propagation de l'α-Syn. Les stratégies visant à inhiber l'axe CYP27A1-27-OHC pourraient être prometteuses en tant que traitement modificateur de la maladie pour stopper la progression de la pathologie α-synucléine dans la maladie de Parkinson. Le plus simple pour les patients est probablement d'adopter une alimentation pauvre en cholestérol et pour les scientifiques d'étudier les effets de administration de statine chez les malades de Parkinson.

Ces études ont déjà été abordés dans des publications récentes. Celle-ci aborde les effets du candesartan, simvastatin, and du fasudil chez des rats de laboratoire modèles de la maladie de Parkinson.

Celle-là fait une étude similaire de la simvastatin chez des rats.

Dans les deux cas les statines utilisées semblent avoir un effet bénéfique contre la maladie de Parkinson.

Les relations entre comorbidités permettent d’inférer des hypothèses sur l’étiologie de ces maladies, ou sur les médicaments qui pourraient avoir un effet notable.

On sait par exemple qu’il y a une relation directe entre d’une part le diabète ou les maladies cardio-vasculaires et d’autre part la maladie d’Alzheimer. On sait aussi qu’il y a une relation inverse entre les cancers et les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et la SLA (maladie de Charcot).

Plus curieusement, il y a même des disparités dans le risque et la prévalence du cancer entre différentes ethnies. Les scientifiques Coréens ont donc voulu vérifier si cette relation inverse entre cancers et maladie d’Alzheimer existait aussi dans leur pays. Une nouvelle publication étudie la relation entre la maladie de Parkinson et les cancers pour une population coréenne, et les études connexes sont rares dans la population asiatique.

Les scientifiques visaient ici à déterminer l'association entre la maladie de Parkinson et le développement ultérieur de divers cancers à partir de données longitudinales d'un échantillon représentatif d'adultes coréens âgés de ≥ 40 ans.

Ils ont d’abord sélectionné 514 866 personnes de façon aléatoires dans la base de données de l'assurance maladie nationale coréenne.

Ils ont donc constitué deux échantillons de patients à partir de cette sélection, l’un constitué des patients atteints de la maladie de Parkinson, l’autre de personnes sélectionnées au hasard mais ayant un profil socio-économique similaire.

Le premier échantillon comprenait 8381 patients diagnostiqués avec la maladie de Parkinson.

Le deuxième échantillon comprenait 33 524 participants appariés selon l'âge, le sexe, le revenu et la zone de résidence, l’état général, mais sans maladie de Parkinson.

Les associations longitudinales entre la maladie de Parkinson et le cancer en général, ainsi que 10 types courants de cancer, ont été estimées à l'aide d'une analyse de régression multivariée.

Les taux d'incidence du cancer global étaient de 11,52 et 14,09 pour 1000 années-personnes, respectivement, pour les groupes maladie de Parkinson et groupe témoin, soit un risque plus faible d’environ 20 %. Le rapport de risque ajusté de tous les types de cancer était de 0,63 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par rapport aux témoins appariés.

Les aHR des cancers gastrique, thyroïdien, colorectal, pulmonaire, hépatique et pancréatique et des hémopathies malignes étaient de 0,69, 0,60, 0,56, 0,71, 0,64, 0,37 et 0,56, respectivement.

Les associations entre le cancer de la vessie, de la vésicule biliaire et des voies biliaires et le cancer du rein avec la maladie de Parkinson n'étaient pas statistiquement significatives.

Si les auteurs suggèrent que cette relation inverse pourrait avoir une origine génétique (les gènes de la famille Parkin qui expriment entre autre l’α-synuclein, sont souvent réprimés dans les tissus cancéreux, ils n’ont pourtant aucune certitude sur le mécanisme à l’origine de cette relation.

In the present study, Shikonin (SHK), a naturally occurring plant naphthoquinone, was investigated for its aggregation-inhibiting activity against α-synuclein (α-syn) and its neuroprotective potential in Caenorhabditis elegans (C. elegans). Naphthoquinones are antiprotozoal drugs. Protozoa are small organisms, which exist as solitary cells or colonies of cells. They live in water or in moist soil or inside an organism (in the lung mucus, the intestine, the paunch of certain animals, etc.). They are known to be responsible for many diseases such as malaria and certain dysentery, such as amoebosis.

Shikonin significantly inhibited α-syn aggregation, delayed the linear lag phase, and growth kinetics of seeded and unseeded α-syn aggregation.

Shikonin binding to the C-terminus of α-syn maintained α-helical and disordered secondary structures with reduced beta-sheet content and aggregate complexity. Furthermore, in C. elegans transgenic MP models, shikonin significantly reduced α-syn aggregation, improved locomotor activity, and prevented dopaminergic (DA) neuronal degeneration, indicating the neuroprotective role of shikonin.

The present study therefore highlights the potential of a natural small molecule in the prevention of protein aggregation. Studies on this and other similar molecules should be explored further, in particular it will be necessary to test their therapeutic efficacy in the management of protein aggregation and neurodegenerative diseases, on animal models closer to humans. It will start with animals such as mice models of Parkinson's disease, then with primates such as marmosets, before starting clinical studies on humans.

Une nouvelle revue par des scientifiques de Chengdu en Chine, explique comment les changements dans les métabolites induits par les microbes intestinaux peuvent altérer l'immunité innée dans le cerveau et contribuer à diverses maladies cérébrales. Bien que la théorie dominante soit que les symptômes résultent de la mort des cellules nerveuses de la substantia nigra, la cause de cette mort cellulaire est mal connue, mais implique l'agrégation de la protéine alpha-synucléine dans les corps de Lewy à l'intérieur des neurones. Certaines bactéries ont été particulièrement étudiées car en relation avec la maladie de Parkinson :

• Helicobacter pylori : Cette bactérie est connue pour causer des ulcères d'estomac et est également associée à un risque accru de développer la maladie de Parkinson. Certaines études ont trouvé une prévalence plus élevée d'infection à H. pylori chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson par rapport à celles qui n'en sont pas atteintes.

• Escherichia coli (E. coli) : Certaines souches d'E. coli produisent une protéine appelée curli, qui peut favoriser la formation d'agrégats protéiques similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. Ces agrégats de protéines, connus sous le nom d'alpha-synucléine, sont une caractéristique de la maladie.Le texte traite de la relation étroite entre le cerveau et le microbiote intestinal, en mettant l'accent sur l'impact des microbes intestinaux sur le cerveau. Il met en évidence la communication entre l'intestin et le cerveau à travers «l'axe intestin-cerveau», qui implique diverses voies. Le texte mentionne également les barrières que les substances de l'intestin doivent franchir pour atteindre le cerveau, telles que la barrière muqueuse intestinale et la barrière hémato-encéphalique.

• Enterococcus faecalis : Des niveaux élevés d'Enterococcus faecalis ont été observés dans le microbiote intestinal des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Cette bactérie est capable de produire de petites molécules pouvant entraîner des effets neurotoxiques.

• Les bactéries Desulfovibrio ont été associées aux maladies inflammatoires de l'intestin, aux infections bactériémiques et à la maladie de Parkinson. Les espèces de Desulfovibrio se trouvent couramment dans les environnements aquatiques à forte teneur en matière organique, ainsi que dans les sols gorgés d'eau, et les aquifères.

• Proteus mirabilis est associé à des troubles du mouvement corrélés à la maladie de Parkinson. Notamment ce microbe promeut d'agrégats d'alpha-synucléine dans le cerveau et l'intestin ainsi que la production de neurodégénérescence dopaminergique et de réactions inflammatoires dans la substance noire et les ganglions de la base.

Le microbiome intestinal joue un rôle crucial dans la production de métabolites et de substances chimiques neuroactives, environ 40 % des métabolites humains étant produits par le microbiome intestinal. Il y a un lien étroit entre les métabolites intestinaux et l'activité cérébrale. Les substances présentes dans l'intestin doivent franchir des barrières, y compris la barrière muqueuse intestinale et la barrière hémato-encéphalique, pour atteindre le cerveau. La barrière muqueuse intestinale protège contre les substances nocives et régule l'efficacité des médicaments, tandis que la barrière hémato-encéphalique contrôle l'échange de substances entre le système nerveux central et le sang.

Alors que certains neurotransmetteurs produits dans l'intestin, tels que l'acide γ-aminobutyrique (GABA), peuvent pénétrer dans le cerveau par des transporteurs sur la barrière hémato-encéphalique, d'autres ne le peuvent pas. Cependant, ces neurotransmetteurs peuvent affecter indirectement la fonction cérébrale par le système nerveux entérique, le nerf vague ou en régulant les récepteurs périphériques. Le nerf vague joue un rôle particulièrement important dans l'axe intestin-cerveau, servant de réseau complexe qui relie l'intestin et le cerveau, transmettant des informations dans les deux sens.

Le texte met en évidence l'application thérapeutique potentielle des métabolites médiés par les microbes intestinaux dans le traitement des maladies du cerveau. Il explique comment ces métabolites peuvent avoir un impact sur la fonction cérébrale et influencer le développement et la progression des maladies neurologiques. Des exemples spécifiques sont fournis, tels que le S-equol et l'urolithine A, qui se sont révélés prometteurs pour améliorer la fonction neuronale et protéger contre la maladie de Parkinson.

Le texte traite aussi des avantages potentiels de la transplantation de microbiote fécal (FMT) et de la supplémentation en probiotiques pour améliorer les symptômes, en particulier la constipation.

Dans l'ensemble, le texte souligne l'importance des métabolites induits par les microbes intestinaux dans la santé du cerveau et suggère que le ciblage de ces métabolites pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies du cerveau. Cependant, il reconnaît également la nécessité de poursuivre les recherches pour mieux comprendre les interactions complexes entre les microbes intestinaux, leurs métabolites et le cerveau.