L'expansion répétée de l'ADN dans la région du C9orf72 provoque une sclérose latérale amyotrophique et une démence frontotemporale. La protéine C9orf72 se localise dans de nombreuses régions du cerveau, dans le cytoplasme des neurones ainsi que dans les terminaux présynaptiques. Cette protéine régule le trafic endosomal et l'autophagie dans les cellules neuronales et les neurones primaires. Des mutations causant des répétition des cadres de lecture de ce gène ont été découvertes en 2011 par deux équipes de recherche indépendantes, dirigées par Rosa Rademakers de Mayo Clinic et Bryan Traynor des National Institutes of Health.
Un traitement préventif avec des oligonucléotides antisens a amélioré la maladie dans les modèles de souris C9orf72 mais nécessiterait une injection intrathécale régulière. Une vaccination active est une approche prometteuse pour réduire la gravité de la maladie ou même prévenir la SLA et la FTD chez les personnes porteuses de la mutation C9orf72.
Comme dans d'autres variantes FTLD / ALS, les inclusions intracellulaires caractéristiques des protéines mal repliées définissent la pathologie C9orf72. Les protéines dans ces inclusions ont été identifiées en 2013 par l'équipe de Dieter Edbauer à Munich en Allemagne.
Ils ont constaté que la plupart de ces inclusions caractéristiques contiennent des protéines ayant des répétitions de dipeptide poly-(Gly-Ala) et, dans une moindre mesure des dipeptides poly-(Gly-Pro) et poly-(Gly-Arg).
Comme nous l'avons souvent souligné, l'origine génétique des formes familiales de la SLA chez les sujets agés pose question. Pourquoi ce délai des plusieurs dizaines d'années, alors que des maladies neurodégénérescentes similaires comme la SMA, frappent les enfants dès le plus jeune âge? On peut aussi ce demander comment une origine génétique de la maladie peut expliquer le caractère progressif de la SLA, comment peut-elle d'abord n'attaquer qu'une main ou une cheville puis s'étendre progressivement à tout le corps, alors que toutes les cellules du corps possèdent le même patrimoine génétique?
En 2016 Westergard et al. ont examiné la propagation de cellule à cellule des protéines de répétition du dipeptide liées à C9orf72 in vitro et dans des modèles animaux. Westergaard et ses collègues ont suggéré qu'un transmission transcellulaire peut expliquer la neurodégénérescence progressive de ces maladies. Cette article a été très apprécié par la communauté scientifique, mais pendant d'autres explications ont été proposées sans qu'un consensus ne se soit dégagé.
Un cas particulier de cette problématique concerne la relation entre la pathologie spécifique au C9orf72 et la pathologie TDP-43. Comprendre cette relation pourrait grandement améliorer nos connaissances sur ces deux maladies (SLA et FTD), voire pourquoi pas indiquer une voie thérapeutique.
Des scientifiques dans l'équipe de Dieter Edbauer, ont montré récemment que la circulation de manière extra cellulaire de répétitions Poly-GA favorise la mauvaise localisation cytoplasmique et l'agrégation du TDP‐43.
Puisque la répétition Poly-GA est transmise entre les cellules, les chercheurs de l'équipe de Dieter Edbauer ont étudié le potentiel thérapeutique des anticorps à l'encontre des répétitions Poly-GA en vaccinant des souris modélisant la SLA C9orf72.
Pour surmonter l'immunogénicité médiocre, les chercheurs ont utilisé l'ovalbumine comme adjuvant, ce qui a induit une forte réponse à l'encontre des répétitions Poly-GA. L'immunisation par vaccin a largement sauvé la fonction motrice chez les souris transgéniques (GA) 149-CFP.
L'analyse du transcriptome a montré moins de neuroinflammation chez les souris, ce qui a été corroboré par une analyse semi-quantitative et morphologique des microglies / macrophages. De plus, la mauvaise localisation cytoplasmique du TDP‐43 et les niveaux de la chaîne légère des neurofilaments ont été réduits, ce qui suggère que les dommages neuroaxonaux sont réduits.
Ces données suggèrent que l'immunothérapie peut être une stratégie de prévention primaire viable pour la SLA / FTD chez les porteurs de mutation C9orf72.
Une protéine porteuse immunogène telle que l'ovalbumine peut améliorer considérablement l'immunogénicité du la répétition Poly-GA et peut entraîner une réponse en anticorps de haut niveau qui serait difficile à maintenir avec une injection intraveineuse régulière d'anticorps monoclonaux.
Bien que la distribution d'anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique soit limitante, l'ingénierie des anticorps pourrait toutefois permettre d'augmenter la livraison d'anticorps.
Le profil de sécurité de l'administration à vie de porteurs hautement immunogènes devra être étudié avant une application généralisée. Les chercheurs n'ont remarqué aucun effet indésirable tel qu'une infiltration de cellules T ou d'autres signes de méningo-encéphalite, mais malheureusement, les expériences chez la souris ne peuvent pas suffisamment prédire la réponse des cellules T chez l'homme.
