Une nouvelle publication sur la maladie d'Alzheimer se concentre sur le rôle de l'édition de l'ARN au niveau du site Q/R de GluA2 dans la régulation du nombre d'épines dendritiques des neurones et ses implications sur le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer.

Une épine dendritique est une excroissance de la membrane des dendrites des neurones. Les dendrites sont des prolongements du corps cellulaire des neurones. Les épines dendritiques reçoivent les contacts synaptiques des axones des neurones présynaptiques. Bien que ces contacts puissent se faire directement sur la branche d'un dendrite, une épine dendritique constitue un espace physiquement délimité, possédant ses propres microdomaines et protéines de régulation. Curtiss Neveu via Wikipedia

Les déséquilibres calciques ont longtemps été associée à la maladie d'Alzheimer, en particulier à « l'hypothèse du calcium ». Il y a de nombreuses hypothèses à propos de la maladie d'Alzheimer, celle-ci n'a pas la faveur d'une majorité de scientifiques.

On retrouve cette même hypothèse pour d'autres maladies neurodégénératives et même musculaires. En fait les scientifiques ne savent pas ce qui provoque chacune de ces maladies (Alzheimer, Parkinson, SLA), ni même si ces maladies sont si différentes l'une de l'autre d'où la tendance actuelle à rechercher des biomarqueurs puisqu'au niveau symptomes il n'est pas possible de les différencier clairement dans la vraie vie.

Les ions calcium en traversant la membrane présynaptique et la concentration de calcium à l'intérieur de la cellule conditionne la transmission de l'impulsion à travers le synapse. On pense que la majorité des récepteurs AMPA au niveau des synapses excitatrices contiennent du GluA2(R), qui sont des ions calcium imperméables au ca2+.

Des scientifiques Australiens s'efforcent de montrer dans un modèle de souris Alzheimer que l'édition de l'ARN précurseur de la protéine GluA2 serait dérégulée dans la maladie d'Alzheimer. L'édition de l'ARN modifie la perméabilité au Ca2+ et affecte donc le fonctionnement global du cerveau. L'article narre de multiples expériences et est très difficile à lire.

Les scientifiques Australiens ont donc étudié si rendre imperméable le Ca2+ en modifiant les mécanismes d'édition de l'ARN, aurait un effet positif sur des souris modèles de la maladie. Seules des souris males ont été utilisées par les scientifiques, les souris utilisées sont dérivées d'un modèle commercial (J20). Il n'est pas clair combien de souris ont été utilisées.

Les auteurs de l'étude ont codé génétiquement GluA2(R) pour empêcher le flux d'ions calcium ca2+ à travers les récepteurs AMPA contenant la protéine GluA2. Ils suggèrent que l'édition de l'ARN au niveau du site Q/R de GluA2 (un emplacement particulier dans la molécule) pourrait réguler le nombre d'épines dendritiques, à la fois chez les individus en bonne santé et chez ceux atteints de maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques expliquent que ce site de GluA2 rend les récepteurs AMPA perméables aux ions calcium ca2+. Les récepteurs perméables aux ions calcium ca2+, résultant de GluA2(Q) non édité, sont principalement associés à des maladies. Ils ont noté une réduction significative de l’expression d’ADAR2, l’enzyme responsable de l’édition du site GluA2 Q/R, chez les souris J20 modèle de la maladie, ce qui suggère que l’édition réduite était la principale raison de la rectification actuelle modifiée.

Le codage génétique de GluA2(R) chez la souris a conduit à la restauration de la population neuronale et à une augmentation de la densité de la épine dendritique, ce qui suggère que GluA2(Q) non modifié pourrait être un facteur majeur d'anomalies dendritiques, de perte de épine dendritique et de dysfonctionnement neuronal dans les modèles de souris atteints de maladie d'Alzheimer. Les souris J20 modèle de la maladie présentent des déficits de mémoire et l'encodage de GluA2(R) a amélioré leur mémoire de travail spatiale et leur mémoire de référence spatiale.

Quelque chose qui intrigue dans la narration de ce texte est que les souris J20 modèle de la maladie d'Alzheimer ont un phénotype des crises, mais l'abolition de l'expression de GluA2 n'affectait pas le phénotype des crises. Ces crises chez les humains peuvent provoquer des clignements rapides des yeux ou un regard fixe dans le vide pendant quelques instants. Les malades peuvent aussi perdre connaissance et tomber. Ils peuvent ressentir des secousses musculaires ou des spasmes.

Le texte conclut en résumant les implications des résultats : l'édition de l'ARN au site Q/R de GluA2 peut être un mécanisme de perte de synapse et de neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer, le ciblage de l'édition de l'ARN au site Q/R de GluA2 pourrait être une approche thérapeutique, et l’édition de l’ARN peut réguler les épines dendritiques dans les cerveaux sains et dans les maladies.

On pourrait se demander pourquoi le mécanisme décrit n'affecte pas d'autres fonctions du cerveau et aussi d'autres organes, notamment les muscles. De plus ces résultats sont obtenus à partir d'un modèle très spécifique de souris modèle de la maladie et toute étude qui prétend à des résultats extraordinairse mais qui n'est pas testée sur différents animaux modèles de la maladie n'est guère crédible. Après tout ces souris ne coutent pas très cher.

Avec le vieillissement les cellules T du système immunitaire adaptatif sont souvent épuisées et/ou deviennent sénescentes. Les personnes atteintes de lymphocytes T dysfonctionnels courent un risque élevé d’infections, de cancer, de maladies chroniques et éventuellement de mortalité.

Un texte récemment publié étudie la relation entre l'inflammation, les altérations du système immunitaire et la maladie d'Alzheimer (maladie d'Alzheimer). Alors que l'état d'esprit commun est de se demander ce qui cause la maladie d'Alzheimer (les bêta-amyloïdes), ce texte adopte une vision plus complexe : le système immunitaire vieillissant étant moins efficace, une deuxième ligne de défense entre en jeu : les bêta-amyloïdes.

Il y a de nombreuses études montrant un lien entre le système immunitaire et la maladie d'Alzheimer. Une inflammation a été observée dans des analyses cérébrales post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ainsi que la présence de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires.

L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a montré un risque plus faible de démence ou de maladie d'Alzheimer chez les adultes qui les utilisent périodiquement, bien que les résultats des essais cliniques avec les AINS aient été mitigés.

Il y a aussi un lien entre les changements cognitifs et les infections aiguës telles que la septicémie, la méningite et même le COVID-19. De même il y a un lien entre les infections chroniques et le déclin cognitif à long terme. Les herpès virus humains, en particulier le virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV6), sont considérés comme des contributeurs potentiels à l'inflammation liée à l'infection à l'origine de la maladie d'Alzheimer.

D'autres agents pathogènes comme Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae et Toxoplasma gondii ont été associés au développement de la maladie d'Alzheimer en raison de leur nature chronique. Les vaccinations contre des maladies comme la grippe, le zona et le BCG ont montré des associations avec une diminution du risque de maladie d'Alzheimer dans diverses populations.

Pour comprendre comment le système immunitaire périphérique est altéré, il est intéressant d'étudier une cohorte vieillissante à différents stades de développement de la maladie d'Alzheimer.

Jason M Grayson, Suzanne Craft et leurs collègues de l'école de médecine de Winston-Salem ont donc étudié une cohorte vieillissante qui avait été évaluée pour la pathologie de la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont observé des altérations majeures du système immunitaire inné périphérique, dans le sang des membres de la cohorte vieillissante. La cytométrie en flux haute dimension, l'imagerie TEP amyloïde et les tests cognitifs ont été utilisés pour identifier les changements dans les systèmes immunitaires innés et adaptatifs à mesure que la pathologie amyloïde et les symptômes cognitifs se développaient.

Les résultats spécifiques incluent des différences dans les populations de cellules dendritiques, la différenciation des lymphocytes T et la production de cytokines chez les participants amyloïdes positifs, en particulier ceux présentant une déficience cognitive légère. Les lymphocytes T matures sont considérés comme immunologiquement naïfs jusqu'à ce qu'ils rencontrent le peptide spécifique dans le contexte d'une molécule d'antigène leucocytaire humain (HLA) que leur récepteur reconnaît. Une fois la reconnaissance de l’antigène effectuée, les cellules reçoivent un signal prolifératif qui conduit à une expansion marquée des lymphocytes T spécifiques de l’antigène et à une réponse inflammatoire. Bien que beaucoup de ces cellules subissent l’apoptose après la réponse initiale, d’autres sont sauvées de la rétraction immunitaire et persistent sous forme de cellules T mémoire. Les lymphocytes T mémoire peuvent répondre rapidement à une nouvelle provocation spécifique d’un antigène et persister dans la circulation à long terme

Lorsque le système immunitaire adaptatif a été examiné, les participants amyloïdes positifs, quel que soit leur état cognitif, présentaient une augmentation de leurs lymphocytes T CD3. Des analyses plus approfondies des lymphocytes T CD4 et CD8 ont révélé que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation du nombre de lymphocytes T de phénotype plus différenciés, par rapport à ceux ayant une cognition normale. C'est à dire qu'à la fois il y avait une moindre production de cellules T naïves et une forte présence de cellules T ayant été en contact avec des pathogènes.

Lorsque la fonction des lymphocytes T a été mesurée, les auteurs ont observé que les lymphocytes T des membres de la cohorte vieillissante avaient augmenté la production de cellules IFN-γ par rapport aux autres participants. L'IFN-γ, ou interféron de type II, est une cytokine essentielle à l'immunité innée et adaptative contre les infections virales, bactériennes et protozoaires. L'IFN-γ est un activateur important des macrophages et un inducteur de l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II. L’expression aberrante de l’IFN-γ est associée à un certain nombre de maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. plusieurs études ont observé une augmentation de l'IFNγ associée à une progression symptomatique plus lente dans la maladie d'Alzheimer.

La protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une protéine présente à la surface des lymphocytes T et B qui joue un rôle dans la réponse du système immunitaire aux cellules du corps humain en régulant à la baisse le système immunitaire et en favorisant l'autotolérance en supprimant l'activité inflammatoire des lymphocytes T. Cela prévient les maladies auto-immunes, mais cela peut également empêcher le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses. Les auteurs expliquent que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation majeure du nombre de lymphocytes T dépourvus de production de cytokines après la restimulation et exprimaient des niveaux accrus de PD-1 et de Tox, ce qui suggère qu’il s’agit de cellules épuisées.

Compte tenu des nombreux liens entre l'infection, l'inflammation et la maladie d'Alzheimer, ces résultats suggèrent deux modèles dans lesquels les lymphocytes T pourraient être un élément déterminant dans la maladie d'Alzheimer.

• Dans le premier modèle, la production d’amyloïde est une réponse aux infections latentes dans la périphérie et le cerveau par les multiples agents pathogènes chroniques que tous les humains sont porteurs. Les individus qui ont une forte fonction des lymphocytes T contrôlent la réplication de ces agents pathogènes et restent cognitivement normaux. Cela expliquerait pourquoi les membres de la cohorte vieillissante, qui possèdent les lymphocytes T les plus fonctionnels, ont toujours niveau cognitif élevé.

  • Mais chez les individus qui perdent la fonction des lymphocytes T, les agents pathogènes chroniques se réactivent et surstimulent les réponses innées, en particulier la production d’interféron de type I, conduisant potentiellement à des troubles cognitifs. Les auteurs suggèrent que le rajeunissement des cellules T par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d'autres traitements pourrait constituer une thérapie ex vivo plausible pour la maladie d'Alzheimer. En effet, les tests d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le modèle murin 5X FAD de la maladie d'Alzheimer ont donné des résultats prometteurs.

• Un modèle alternatif postule que la production de cytokines par les cellules T alors que les participants sont cognitivement normaux entraîne le développement de troubles cognitifs. Cette idée est étayée par une étude récente de Jorfi et ses collègue.

L'étude suggère que le rajeunissement de la fonction des lymphocytes T pourrait constituer un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer, en particulier les thérapies contre le cancer peuvent suggérer une possibilité. La « neuro-immunothérapie adaptative personnalisée » est une nouvelle méthode permettant de rajeunir et d'améliorer les cellules T de manière sûre et puissante grâce aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides, consistant en des protocoles diagnostiques et thérapeutiques personnalisés. Les cellules T rares et/ou dysfonctionnelles du patient sont activées ex vivo une fois par des neurotransmetteurs et/ou neuropeptides présélectionnés, testées et réinoculées au corps du patient.

Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ALS, and FT Dementia share many biomarkers and comorbidities. One of them is insulin resistance which is found in half of patients.

Indeed insulin resistance is also a consequence of diabetes and aging. Scientists from Japan explore in a recent article how the gut microbiome influences insulin resistance. Previous studies have explored the role of gut microbiota in metabolizing nutrients in insulin resistance. This research aims to uncover the mechanisms underlying this relationship using a multi-omics approach. The study analyzes data from 306 individuals without diabetes, focusing on insulin resistance as defined by HOMA-insulin resistance scores.

The researchers used various techniques, including metabolomics, metagenomics, transcriptomics, and clinical data, to profile how the gut microbiome contributes to insulin resistance.

They found that certain carbohydrates in the feces, particularly those accessible to the host, are elevated in individuals with insulin resistance. These carbohydrates are linked to microbial carbohydrate metabolism and host inflammatory cytokines. Specific gut bacteria are associated with insulin resistance and insulin sensitivity, each displaying distinct carbohydrate metabolism patterns. In a mouse model, bacteria linked to insulin sensitivity demonstrate the potential to improve insulin resistance traits.

The study also involves analyzing metabolic syndrome (MetS) and its associations with fecal and plasma metabolites. Using human fecal cultures, the researchers discovered that Bacteroidales, a type of gut bacteria linked to insulin sensitivity, have a unique metabolic profile. These bacteria are efficient consumers of certain carbohydrates, affecting the production of fermentation products.

To explore causality, the researchers test the effects of seven candidate bacteria associated with insulin sensitivity on mice fed a high-fat diet. Several strains, notably Alistipes indistinctus, show promising results in reducing postprandial blood glucose levels and improving insulin resistance. These strains also impact body mass, lipid accumulation, and glucose intolerance.

Mechanistically, the researchers find that A. indistinctus administration reduces carbohydrate oxidation in mice, possibly due to decreased host-accessible carbohydrates in the intestine. This is supported by altered caecal metabolites, including reduced monosaccharides like fructose.

In conclusion, the study employs a comprehensive multi-omics strategy to investigate the relationship between gut microbiota and insulin resistance. It identifies specific bacteria associated with insulin resistance and sensitivity and highlights the potential of A. indistinctus in ameliorating insulin resistance in mice. However, further research is needed to understand the precise mechanisms and potential therapeutic implications of these findings.

Klotho is a protein that has been of interest in scientific research due to its potential role in aging and age-related diseases. It is believed to have several beneficial effects on various organ systems, including the brain, kidneys, and cardiovascular system. Until now, studies on Klotho have primarily focused on its effects on animal models such as mice, rather than directly increasing its levels in primates.

This new study by scientists from the University of California, explores the potential of using the protein Klotho to enhance cognition in nonhuman primates, specifically rhesus macaques. Klotho declines with aging, and previous research has shown that increasing Klotho levels can improve cognitive function in mice. So the scientists wanted to verify whether this effect could be replicated in nonhuman primates, which have a higher genetic and functional complexity more similar to humans.

The researchers first validated the activity of the rhesus form of the Klotho protein (a variant of the Klotho protein that is found in rhesus macaques) in mice, demonstrating that it increased synaptic plasticity and cognition. They then tested different doses of Klotho in aged rhesus macaques and found that a single low-dose administration enhanced memory performance. Interestingly, higher doses did not produce the same cognitive benefits. The results suggest that systemic low-dose Klotho treatment may have therapeutic potential for aging humans.

The study emphasizes the importance of studying animal models with greater complexity, such as nonhuman primates, in the development of cognitive treatments for humans. By demonstrating the cognitive benefits of Klotho in rhesus macaques, the researchers bridge a knowledge gap and provide evidence for the potential translation of this treatment to humans.

There are several known ways to potentially increase Klotho levels in the body. Here are a few approaches that have shown promise:

• Exercise: Regular physical exercise has been associated with increased Klotho levels.

• Caloric restriction.

• Pharmaceutical interventions: Certain drugs and compounds have been explored for their potential to increase Klotho levels.

• Dietary factors: Some studies have suggested that certain dietary factors may influence Klotho levels. For example, diets rich in fruits, vegetables (rhubarb), and whole grains have been associated with higher Klotho levels.

• Hormonal interventions: Hormonal factors, such as vitamin D and sex hormones (e.g., estrogen), have been implicated in Klotho regulation.

Yet it's not clear what is the mechanism of action of klotho on cognition. It must be stated also that there be nasty side effects to elevated levels of klotho like risks of weight gain, cancer or insulin resistance.

A new publication in the Journal of Neuroscience, by Mount Sinai researchers, discusses a study conducted by researchers at Mount Sinai, which identifies a new form of treatment for rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder. This condition affects individuals, mostly adults over the age of 50, who physically act out their dreams during sleep, resulting in injuries to themselves or their bed partners. It's also suspected to be involved in premisses of Parkinson's disease. The study, published in the Journal of Neuroscience, presents a novel model that characterizes how REM sleep behavior disorder develops due to neurodegeneration associated with the accumulation of tau protein.

Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the abnormal accumulation of tau protein in the brain. DORAs have shown promise in preclinical studies as potential treatments for tauopathies, including diseases like progressive supranuclear palsy (PSP) and frontotemporal dementia with tau pathology.

DORAs have been found to modulate the activity of the orexin system, which is involved in regulating tau pathology. By targeting the orexin system, DORAs may potentially influence tau-related neurodegeneration and associated symptoms. However, further research is needed to fully understand the mechanisms and clinical implications of DORAs in tauopathies.

Using a mouse model, the researchers examined the effects of abnormal tau deposits on brain function and sleep. They analyzed various sleep-related factors, including wakefulness, REM sleep, non-REM sleep, sleep duration, and transitions between sleep stages. The study found that a significant number of older mice exhibited dream enactment behaviors similar to REM sleep behavior disorder, such as chewing and limb extension.

The researchers then administered a type of sleep medication called dual orexin receptor antagonists (DORAs) to evaluate their effects on sleep in the mice. They discovered that the medication not only improved sleep quality and duration but also significantly reduced dream enactment behaviors.

Orexin receptor antagonists (ORAs) are a class of medications that target the orexin system in the brain. Orexins, are neuropeptides that play a crucial role in regulating wakefulness and arousal. They promote wakefulness by activating orexin receptors in cells of the brain.

When orexin receptors are blocked or antagonized by medications, such as dual orexin receptor antagonists (DORAs), it leads to a decrease in wakefulness and an increase in sleepiness. DORAs are primarily used to treat insomnia, as they promote sleep initiation and maintenance.

In terms of sleep architecture, orexin receptor antagonists have been found to affect different sleep stages and sleep characteristics. Here are some of the effects observed:

• Increased total sleep time, allowing individuals to obtain a longer and more restful sleep.

• Increased non-rapid eye movement (NREM) sleep), which is deep and restorative sleep, and lighter stages of NREM sleep.

• Decreased rapid eye movement (REM) sleep: DORAs have been found to suppress REM sleep, the stage associated with vivid dreaming and increased brain activity. This reduction in REM sleep may be beneficial in certain sleep disorders, such as REM sleep behavior disorder.

• Improved sleep continuity: DORAs can enhance sleep continuity by reducing the number of awakenings during the night and decreasing the time spent awake after sleep onset. This leads to more consolidated and uninterrupted sleep.

It's important to note that the effects of orexin receptor antagonists on sleep architecture may vary depending on the specific medication, dosage, and individual factors.

These findings suggest that DORAs, which are already FDA-approved for treating insomnia, could serve as a promising new treatment for REM sleep behavior disorder. The researchers hope that their study will encourage further clinical trials of DORAs in humans with this disorder.

Overall, the study provides insights into the effects of neurodegeneration and tau protein accumulation on sleep and offers a potential therapeutic approach for managing REM sleep behavior disorder.

This post is about a review of the contribution of Advanced Glycation Endproducts to Neurodegenerative Diseases.

Advanced Glycation Endproducts (AGEs) are formed through non-enzymatic reactions between proteins, aminoglycosides, amino-terminal lipids, and reducing sugars like D-glucose. This process involves Amadori rearrangements and oxidative modifications. The accumulation of AGEs, especially under conditions of elevated oxidative stress, leads to various diseases. AGEs have diverse structures, but only a limited number have been characterized. Some AGEs are small molecules formed through proteolytic degradation of protein-crosslinked or protein-modified AGEs. Imbalance between the formation and destruction of AGEs, particularly under conditions of oxidative stress, results in excessive accumulation and disease progression.

Some of the well-characterized AGEs include pentosidine, glucosepane, Argpyrimidine, and Nε-(carboxymethyl)lysine (CML). The imbalance between the formation and destruction of AGEs, triggers a cascade of signaling events, inflammation, and oxidative stress. This inflammatory signaling cascade is associated with various neurological diseases, including Alzheimer’s disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), diabetic neuropathy, diabetes, and atherosclerosis.

Other endogenous ligands are also involved, such as high mobility group box1 (MGB1) proteins. Additionally, exogenously ingested AGEs contribute to disease onset. The formation and accumulation of AGEs overwhelm the body's detoxification mechanisms under conditions of enhanced oxidative stress, exacerbating neurodegenerative diseases and other inflammatory-associated conditions.

RAGE (receptor for advanced glycation end-products) is a receptor that interacts with AGE (advanced glycation end-products)-derived ligands, such as CML, CEL, and MG-H1. The ligands bind to specific residues on the receptor, initiating signal transduction and pro-inflammatory signaling events.

RAGE antagonists, either endogenous or exogenous compounds, bind to RAGE and attenuate the binding interactions between AGE and RAGE, thereby preventing disease progression. These antagonists have shown potential for treating neurodegenerative diseases, diabetes, atherosclerosis, and cancers. Some small molecule-based RAGE inhibitors, like FPS-ZM1 and Azeliragon, have entered clinical trials, but none have been FDA-approved yet.

FPS-ZM1 has shown selective binding to RAGE and inhibits the formation of Aβ peptides, which are associated with brain damage in diseases like Alzheimer's. RAGE inhibitors also have potential therapeutic applications in diabetic nephropathy, cancer cell metastasis, and Parkinson's disease.

Azeliragon, currently in phase 3 clinical trials, has demonstrated decreased levels of Aβ plaques in the brain, reduces inflammation, and slower cognitive decline in Alzheimer's patients. Other compounds, such as urolithin and its analogs, have shown comparable RAGE inhibition to Azeliragon.

RAGE antagonists are also considered as therapeutics for diabetic neuropathy and retinopathy. Inhibitors of the cytoplasmic tail of RAGE (ct-RAGE) have been investigated and shown to block AGE/RAGE-mediated signaling events effectively. Some of these small molecule antagonists have structural similarities to FPS-ZM1 and have demonstrated potential for treating neurological disorders and diabetic complications.

Dietary AGEs, especially from animal-derived foods cooked at high temperatures, can also contribute to AGE accumulation and the development of diseases. RAGE antagonists, AGE inhibitors, and soluble RAGE (sRAGE) have shown promise in the treatment of age-related pathologies. Polyphenolic compounds can attenuate AGE formation and its toxic effects by reducing oxidative stress.

Therapeutic interventions targeting the AGE-RAGE axis may provide effective treatment for neurodegenerative diseases, diabetes, atherosclerosis, and cancers.

In summary, RAGE antagonists show promise as therapeutics for various diseases by attenuating the binding interactions between AGE and RAGE and preventing downstream pro-inflammatory signaling events. Clinical trials are underway for several RAGE inhibitors, and they have shown potential for treating Alzheimer's, diabetes, and other AGE-related diseases.

Overall, understanding the formation, toxicity, and interactions of AGEs with RAGE is crucial for developing therapies to combat age-related diseases.

Le sommeil est important pour maintenir la santé du cerveau. Pendant le sommeil, le cerveau élimine les déchets métaboliques, les protéines et les débris cellulaires qui s'accumulent pendant l'activité cérébrale diurne. Ceet élimination se fait via grâce à des systèmes interconnectés d'activité neuronale et de flux de liquide interstitiel et céphalo-rachidien. Des études précliniques ont montré que pendant le sommeil, l'infiltration du liquide interstitiel et céphalo-rachidien le long des espaces périvasculaires augmente, augmentant ainsi la clairance des solutés interstitiels. Lorsqu'ils sont agrandis, les espaces périvasculaires sont visibles par imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM). Le volume et le nombre de espaces périvasculaires augmentent avec l'âge. Ce phénomène est associés à des facteurs de risque vasculaire tels que l'hypertension, des marqueurs de microangiopathie telle que la leucoaraiose et entraine des effets néfastes sur la santé. Une question importante est de savoir si le manque de sommeil est la cause de ces risques vasculaires, ou simplement leur conséquence.

La microangiopathie est une angiopathie qui atteint des vaisseaux sanguins de petits calibres. Elle est souvent une complication du diabète et de l'hypertension artérielle. La présence de leucoaraiose sur l'IRM a également été associée à un déclin fonctionnel, à des troubles de la marche et à la dépression, peut-être parce qu'ils perturbent les réseaux neuronaux.

Souvent, les leucoaraiose sont dus à un processus appelé infarctus incomplet, c'est à dire une réduction chronique du flux sanguin dans les zones profondes du cerveau causée par l'artériolosclérose, la lipohyalinose ou la nécrose fibrinoïde des petites artères et artérioles cérébrales. Un tel flux sanguin réduit conduit à l'hypoxie, altère les mécanismes d'autorégulation cérébrale et favorise la transcription des gènes inflammatoires, la rupture de la barrière hémato-encéphalique et l'entrée de protéines pro-inflammatoires dans les parois des vaisseaux et le parenchyme cérébral. Même en l'absence d'infarctus franc, ces processus entraînent une démyélinisation, une perte axonale, une réduction de la densité gliale, une vacuolisation et une atrophie du cortex sus-jacent.

En outre, d'autres processus pouvant être impliqués dans la genèse des leucoaraiose comprennent le dysfonctionnement des cellules précurseurs des oligodendrocytes, la défaillance du système glymphatique, la collagénose veineuse. Les études IRM qui utilisent des techniques telles que l'imagerie du tenseur de diffusion et le transfert d'aimantation pour examiner la diffusivité de l'eau et l'intégrité de la substance blanche montrent que certains des changements physiopathologiques précoces se produisent également dans les zones de la substance blanche qui semblent normales sur l'IRM conventionnelle. Ces études IRM des études suggèrent que les leucoaraiose visibles ne sont «que la pointe de l'iceberg» et que la physiopathologie sous-jacente est un processus diffus affectant les petits vaisseaux sanguins dans une grande partie de la substance blanche et d'autres parties du cerveau.

Les marqueurs de la qualité du sommeil ont été associés à plusieurs indicateurs structurels de la détérioration de la santé cérébrale, à savoir les hyperintensités de la substance blanche (Leucoaraiose) d'origine vasculaire présumée, les microhémorragies et la perte de tissu cérébral d'apparence normale, tous évalués à l'aide IRM. Cependant, les études démontrant des associations causales définitives entre le sommeil et la santé des tissus cérébraux au fil du temps chez les personnes âgées vivant dans la communauté font défaut.

Des scientifiques Ecossais essayent de répondre à cette question dans une nouvelle publication, pour cela ils utilisent les données longitudinales des personnes âgées vivant dans la communauté de la Lothian Birth Cohort 1936. Les participants à l'étude sont donc des personnes âgées toutes nées en 1936 à Édimbourg et dans les environs (Lothian). Le Lothian est une région d'Écosse où la langue des Lothiens et de l'ancien royaume de Northumbria est encore pratiquée. La Lothian Birth Cohort 1936 est une vaste étude basée sur la population du vieillissement cognitif, cérébral et général. Les auteurs se sont intéressés à toute association entre la durée, la qualité et l'efficacité du sommeil autodéclarées, la charge espaces périvasculaires au début de la 8e décennie de la vie et la détérioration des volumes cérébraux normaux et anormaux au cours de la décennie, à l'aide de l'IRM structurelle.

Là où des associations existent, les scientifiques ont cherché à savoir si la charge espaces périvasculaires influence ou non l'association entre le sommeil et les changements structurels du cerveau sur une période de temps. Ils ont testé trois hypothèses: (1) les mesures du sommeil serait associées indépendamment à une détérioration ultérieure du tissu cérébral, (2) la charge espaces périvasculaires serait associée à une détérioration du tissu cérébral, (3) l'association entre le sommeil et les changements structurels du cerveau serait en partie médiée par le espaces périvasculaires fardeau.

Dans ce grand échantillon d'individus, le fardeau des espaces périvasculaires élargies visibles dans l'examen IRM du cerveau à l'âge d'environ 73 ans était associé à une aggravation ultérieure de la santé de la substance blanche. Celle-ci était reflétée par une diminution plus rapide du volume de substance blanche d'apparence normale, une plus grande augmentation de leucoaraiose et de la «mesure des dommages à la substance blanche» des années 73 à 79.

Les personnes qui ont signalé une moins bonne efficacité du sommeil et plus de sommeil diurne étaient celles qui ont également connu une baisse significativement plus importante de la santé de leur substance blanche entre 73 et 79 ans, et leurs résultats montrent que cela pourrait être en partie médié par la charge espaces périvasculaires.

Ni la charge espaces périvasculaires, ni la qualité du sommeil ou les indicateurs d'efficacité n'ont été associés à une détérioration du volume de tissue cérébral ou des changements de matière grise au cours de la même période.

Une analyse longitudinale récente à 5 points dans le temps sur 28 ans dans la même cohorte avait auparavant identifié quatre groupes de trajectoires différents avec des durées moyennes de sommeil différentes allant d'environ 5 à 8 h, mais n'avait trouvé aucune différence significative dans la microstructure de la matière blanche ou les volumes de matière grise entre les groupes.

Une autre étude à la fin de l'âge adulte [60–82 ans] avait déjà révélé que le nombre de fois où les participants ont signalé une mauvaise qualité de sommeil sur cinq points temporels couvrant une période de 16 ans avant l'analyse, n'était pas associé à ces mesures de la substance blanche, suggérant ainsi que seule la qualité actuelle du sommeil affectait la substance blanche.

Avec cette étude, les résultats peuvent indiquer soit un effet à court terme du manque d'efficacité du sommeil sur la santé de la substance blanche à la fin de l'âge adulte, soit que l'altération des habitudes de sommeil chez les personnes âgées peut être liée à des changements cérébraux sous-jacents mais ne provoque pas nécessairement les changements cérébraux.

Bien que l'association entre les espaces périvasculaires élargi et le leucoaraiose ait été rapportée, l'étude actuelle suggère qu'en outre, une augmentation des espaces périvasculaires visible (en volume, en nombre ou en scores visuels) prédit également le taux d'atrophie de la substance blanche et la structure de la substance blanche. dommages à la fin de l'âge adulte, mais pas de changements de volume total du cerveau et de la matière grise.

Les troubles du sommeil sont associés à une détérioration plus rapide de la santé de la substance blanche chez les septuagénaires. Une charge plus élevée des espaces périvasculaires est associée à une détérioration plus rapide de la santé de la substance blanche chez les septuagénaires. Les espaces périvasculaires interviennent en partie dans l'effet du sommeil sur la santé du cerveau.

Le principal apport de cette étude semble donc être que c'est la détérioration de la santé vasculaire, plutôt que le manque de sommeil, qui amène la détérioration de la matière blanche.

Cependant, il faut faire preuve de prudence en ce qui concerne le manque apparent d'association avec la matière grise et les taux d'atrophie totale du tissu cérébral. Le logiciel utilisé pour générer des volumes de matière grise, FSL-FAST, bien que considéré comme un étalon-or pour la segmentation des tissus d'apparence normale, ne discrimine pas la matière grise saine de la matière grise malsaine.

L'absence d'association entre les paramètres du sommeil et l'atrophie de la matière grise est moins surprenante.

Une étude précédante examinant la qualité et la quantité du sommeil en relation avec les changements corticaux avait indiqué que la qualité du sommeil et les troubles du sommeil autodéclarés étaient liés à l'amincissement du cortex temporal latéral droit.

Aucune information sur l'apnée du sommeil n'a été recueillie, mais dans les dossiers médicaux, elle n'a été signalée que chez un seul participant.

In this cohort study, Shama Karanth and colleagues from University of Kentucky, Lexington, investigated quadruple misfolded proteins and other proteinopathy combinations in a cohort of 375 deceased individuals with autopsy data in the University of Kentucky Alzheimer Disease Center (UK-ADC).

At least 3 proteinopathies were observed in 50% of brains.

In addition, quadruple misfolded proteins were associated with severe cognitive impairment at least 12 years before death.

Participants with 3 proteinopathies tended to have poorer global cognition earlier than with the presence of only tau and Aβ and were likely to have higher Braak stages.

Previous studies have reported cognitive decline associated with the presence of mixed pathologies, with study to study differences in methods and proteinopathies, the assessment and inclusion of cerebrovascular pathologies, and hippocampal sclerosis. In the present sample, as in other community based cohorts, FTLD in old age was rare (with an estimated incidence of 8.9 of 100 000 in individuals aged 60 to 69 years; no incidence data are available for older age groups) and was not found in brains of individuals who began follow up with normal cognition.

Individuals with FTLD-TDP-43 with data in the UK-ADC Brain Bank were recruited from a dementia clinic. The scientists excluded 6 individuals with FTLD-TDP-43 in the study; none had the quadruple misfolded proteins phenotype. No discernible overlap in any FTLD feature was observed in these individuals other than presence of TDP-43 proteinopathy, which is now detected in many different neurological diseases outside of the amyotrophic lateral sclerosis–FTLD spectrum.

Cognitive impairment was associated with quadruple misfolded proteins at autopsy, with 89.1% of participants developing dementia and some experiencing profound impairment up to 12 years before death. This finding suggests that quadruple misfolded proteins occur before end stage Alzheimer disease neuropathological change (ie, before high Braak stage).

Consistent with this hypothesis, the mild cognitive impairment to dementia transition was, on average, fastest in the quadruple misfolded proteins group. Estimation of the group cognitive trajectories was aided by the relatively long followup (mean duration of 10.4 years).

These data provide the basis for a novel hypothesis that quadruple misfolded proteins have a more aggressive phenotype from the early stages of the disease rather than accruing additional pathologies only after Alzheimer disease neuropathological change has progressed to high levels. About 10% of these participants died with normal cognition, and previous research has shown quadruple misfolded proteins were present in persons with apparently normal cognition. In the present study, all individuals with quadruple misfolded proteins who had normal cognition at the last visit before death had lower Braak NFT stages (I to III), had no APOEε4 allele, and were predominantly male (4 of 5 participants).

These individuals may represent an early stage of quadruple misfolded proteins, but there are complexities: clinical presentation of proteinopathy combinations may be cohort specific and depend on other currently unknown factors. Older cohorts that survive into advanced old age, like those in the UK-ADC study, may be more likely to experience multiple proteinopathies than younger cohorts. As previously described, APOE appeared to be associated with multiple proteinopathies in this study, particularly those proteinopathy combinations including Aβ plaques. Carriers of APOEε allele not only had increased odds of tau and Aβ, an expected result, but also had higher odds of tau, Aβ, and αsynuclein; tau, Aβ, and TDP-43; and quadruple misfolded proteins.

Unlike previous studies, this study did not find evidence that the ε4 allele was associated with tau or TDP-43 in the absence of Aβ, but the sample size was relatively small. The temporality of protein misfolding may play a clinically important and differentiating role in disease progression.

Autopsy data, although cross-sectional by nature, are compatible with the hypothesis that Aβ aggregates precede, and perhaps stimulate or exacerbate, the widespread misfolding of tau, TDP-43, and α-synuclein. These results suggest that TDP-43 pathology may be associated with poor global cognition.

The presence of multiple proteinopathies, particularly the quadruple misfolded proteins phenotype, appeared to have been associated with the cognitive decline in deceased individuals who participated in a longitudinal community based study at the UK-ADC.

These observations have potentially significant implications for clinical practice and public health, given that strategies to prevent or manage AD dementia may be complicated by the unrecognized presence of multiple additional neuropathologies.