Il y a probablement une relation entre des problèmes au foie et la SLA (maladie de Charcot/Lou Gehrig). De nombreux malades de la SLA ont en effet aussi développé une résistance à l'insuline et par ailleurs certains malades estiment que l'acide biliaire nommé TUDCA leur est bénéfique, bien que deux essais cliniques n'aient pas démontré cet effet.

Il se pourrait qu'en fait certains malades aient une prédisposition à mal métaboliser certains produits, et que quand ces personnes consomment un produit potentiellement dangereux, certaines développent une SLA (ou d'autres maladies). Cela pourrait expliquer le foyer de cas de la SLA dans les Alpes dont on a beaucoup parlé il y a quelques années. Gyromitra esculenta

Une nouvelle étude montre (mais ne prouve pas) qu’il pourrait y avoir une relation entre certains allèles du gène NAT2 et ces cas de SLA. Le gène NAT2 est impliqué dans le métabolisme de la toxicité. Ce gène (et son expression dans les tissus) est donc très important, le gène NAT2 est impliqué dans la résistance à l'insuline, le diabète et le risque cardiovasculaire.

Le corps élimine les produits toxiques par métabolisme xénobiotique. Cela consiste en la désactivation et l’excrétion des xénobiotiques et se produit principalement dans le foie.

Le gène NAT2 est hautement polymorphe, c'est à dire que différentes personnes réagissent très différemment quand ce gène est impliqué. Approximativement plus du tiers de la population Française est classée comme acétyleur lent. En Angleterre c’est la moitié de la population qui est classée acétyleur lent. Les acétyleurs lents ont tendance à être davantage susceptibles à la toxicité des médicaments et à certaines maladies comme certains cancers.

Il y a eu différentes études scientifiques (sur ce foyer Alpin (bien qu'officiellement il n'existe pas), l'étude publiée récemment montre que la plupart des patients SLA du foyer de cas de SLA dans les Alpes (5 sur 7) présentaient un phénotype acétylant lent ou intermédiaire. Cela augmente le risque d'effets neurotoxiques et génotoxiques des métabolites de la gyromitrine.

La gyromitrine est responsable non seulement des propriétés toxiques et neurotoxiques orales aiguës des fausses morilles (qui étaient consommées par les patients), mais il a été aussi suggéré qu’elle est impliquée dans l'étiologie des maladies neurodégénératives.

L’article indique qu’initialement les fausses morilles ont été identifiées par erreur comme appartenant à l'espèce Gyromitra gigas, alors qu’en fait ces fausses morilles appartiennent à l'espèce G. esculenta. Ces champignons produit des concentrations de gyromitrine considérablement plus élevées que celles présentes par l'espèce Gyromitra gigas.

La majeure partie de la gyromitrine doit être éliminée pour rendre les fausses morilles comestibles. La procédure recommandée consiste à faire bouillir cinq fois (!) les champignons frais, mais il reste encore une proportion conséquente de gyromitrine après cette opération.

On pourrait penser à généraliser ce résultat: Est-ce que les personnes qui réagissent bien au TUDCA sont porteuses d'un génotype NAT2 acétyleur lent? D'un autre côté la valeur statistique de cette étude est faible: Sept personnes malades ont été génotypées et quatre personnes d’entre elles avaient un génotype NAT2 acétylateur lent. Dans un échantillon aléatoire de 7 personnes, 2 à 3 personnes ont ce génotype, aussi trouver 4 personnes n’est pas très concluant, pas plus que la taille extrêmement limitée de l’échantillon. D'ailleurs cet article ne possède pas de paragraphe indiquant les points faibles de l'étude, alors que c'est une excellente pratique.

Un autre manque dans cet article c'est une section sur la suite à donner: Comme le note l'article, d'autres toxines d'origine biologique sont fortement impliquées dans des cas de SLA atypiques au Japon, à Guam, en Afrique comme le lathyrisme et le cassavisme. Une future étude pourrait par exemple s'attacher à examiner comment ces toxines qui sont sûrement éliminées en quelques jours, peuvent amener à une maladie qui s'aggrave au fil des mois. Cela appelle des études au niveau physiologique (réaction du système immunitaire, impact de la sclérose de tissus) et non moléculaire, mais pour cela il faudrait que davantage de médecins se consacrent à la recherche scientifique.

Si l’on excepte Tofersen qui agit sur un petit sous-ensemble de patients atteints de SLA (maladie de Lou Gehrig/Charcot), aucun médicament n’est capable d’arrêter l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique.

Il existe cependant sur Internet des histoires bizarres de personnes qui ont stoppé la maladie. La plupart d'entre elles sont des escroqueries, certaines étant même probablement impulsées en sous-main par les biotechs testant des médicaments dans des essais cliniques afin de faire pression sur les organismes de réglementation, ou par des associations de patients qui ont un intérêt financier dans la commercialisation de médicaments de la SLA (si, si ça existe).

Mais il y a quand même plusieurs histoires qui semblent légitimes, certaines tournant autour du régime alimentaire, d'autre tournent autour d'un forme d'exercice doux (alors que les médeçins déconseillent l'exercice aux patients de la SLA). Nous avons sur ce site un calculateur de calorie pour malade de la SLA.

Pour autant, ingérer un supplément de calorie pose aux malades, différents challenges très compliqués.

De plus un essai clinique récemment effectué en Allemagne n'a montré aucun bénéfice à un régime hautement calorique.

Une publication récente décrit un cas clinique. Il ne s'agit pas d'un essai clinique mais juste la description par des médecins Japonais d'un cas, qui est intéressant par ce qu'il concerne un homme de 86 ans diagnostiqué de la SLA bulbaire et dont l'état semble s'être amélioré à la suite des effets combinés d'un régime alimentaire riche en calorie et d'exercice physique. Il s'agit d'une histoire incroyable de résilience, par un patient frêle et très âgé.

Lors du diagnostic le patient pouvait utiliser une canne, mais la détérioration de son état progressant, il a dû utiliser un fauteuil roulant, mais au final il a récupéré suffisamment de capacité pour pouvoir de nouveau marcher avec une canne.

Ce n'est sûrement pas une recette pour de la SLA, mais en France, un diagnostic de la SLA est vu, entre autre par les médecins, comme un arrêt de mort, tout soins autre que de confort puis palliatif semblant superflus. De plus on sait qu'au delà de 80 ans, la réglementation Française demande souvent (par exemple pour le cancer) que les malades ne soient plus soignés avec les mêmes protocoles. Ici il est pourtant question d'un homme de 86 ans à qui on a pas hésité à donner les moyens de survivre quelques années. De plus ici il n'est pas question de moyens sophistiqués ou extrêmement couteux.

On sait pourtant qu'il y a des malades de la SLA qui peuvent vivre une ou plusieurs dizaines d'années (10% des cas). Certains malades peuvent même exercer une activité professionelle pendant plusieurs années. Il est donc intéressant d'explorer au niveau international d'autres pratiques, surtout quand elle sont documentées par des médeçins.

Voici les poids saillants de l'article des médecins (la formulation a été simplifiée):

Un homme de 86 ans s'est présenté à notre hôpital pour dysphagie et dysarthrie. Douze mois après l’apparition des symptômes, une atrophie de la langue et des fasciculations ont été observées. Les muscles fléchisseurs du cou présentaient une légère faiblesse. Il présentait des signes de motoneurones supérieurs dans les régions du tronc cérébral et de la colonne cervicale et des signes de motoneurones inférieurs dans les régions du tronc cérébral, de la colonne cervicale et de la colonne lombaire.
Nous lui avons diagnostiqué une SLA probable de type bulbaire, confirmée en laboratoire, selon les critères d'Awaji mis à jour. Sa taille était de 160,8 cm et son poids au moment du diagnostic de SLA était de 44,8 kg. Le score ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) était de 37. La dysphagie a été classée au niveau 5 sur l’échelle FILS: les aliments faciles à avaler sont ingérés par voie orale en trois repas.
Aucune alimentation par sonde de gastrostomie n'a été jugée utile à ce stade. La perte de poids du patient a cependant progressé progressivement. Seize mois après le diagnostic de SLA, l'examen vidéofluoroscopique de la déglutition a révélé des résidus pharyngés et son poids a diminué à 40,9 kg.
Une gastrostomie a été réalisée alors que le patient était encore capable d’ingérer de la nourriture. À cette époque, sa dysphagie était classée au niveau 5 au FILS (les aliments faciles à avaler sont ingérés par voie orale en un ou deux repas, mais une alimentation alternative est également proposée).
Vingt et un mois après le début de la maladie, il a développé une hémorragie gastro-intestinale due à un ulcère de contact, et les tests de laboratoire ont révélé une anémie. Son poids est passé de 40,2 kg à 36,8 kg en un mois. Il éprouvait des difficultés à marcher et à consommer de la nourriture par voie orale. À cette époque, sa capacité à avaler s'était fortement dégradée au niveau 2 du FILS (un entraînement à la déglutition sans nourriture était effectué).
Le patient a été transféré dans un hôpital de rééducation. La dépense énergétique quotidienne totale de ce patient a été estimée à 1 100 kcal/jour.
La thérapie nutritionnelle a débuté par un apport de 1 500 kcal/jour, administré par une sonde de gastrostomie effectuée à la demande du patient. La nutrition entérale contenait des glucides (62 %), des protéines (18 %) et des lipides (20 %). La prise orale au niveau plaisir a été poursuivie. De plus, le patient a continué à effectuer des exercices physiques volontaires quotidiens pendant environ 30 minutes/jour en plus de la rééducation quotidienne, y compris un entraînement à la déglutition. Il a effectué un entraînement à la marche et des exercices légers de renforcement musculaire de ses extrémités en utilisant des poids comme exercice physique volontaire, ce qui n'a pas entraîné de fatigue.
Le patient a continué ces exercices quotidiennement après sa sortie. Après 5 mois d'intervention, son poids corporel est passé de 36,8 à 40,4 kg. De plus, sa masse musculaire est passée de 25,1 kg à 30,1 kg, comme déterminé à l'aide du dispositif d'impédance bioélectrique. La masse musculaire des membres supérieurs et inférieurs et du tronc a augmenté, tandis que la masse grasse a diminué. Sa force musculaire s'est améliorée de 8,5/10,0 kg à 15,0/18,0 kg en force de préhension et de 15,2 kPa à 20,4 kPa en pression de langue, déterminée à l'aide d'un appareil de type ballon. La capacité vitale s'est améliorée de 72,5% à 80,2%.
Sa forme physique s'est améliorée, passant du besoin d'un fauteuil roulant à la marche avec une canne. Concernant sa fonction de déglutition, bien que la contraction pharyngée ait été faible, la relaxation du sphincter supérieur de l'œsophage s'est améliorée. Le passage du bolus pharyngé s'est amélioré et les résidus pharyngés ont été réduits. À cette époque, sa capacité à avaler était classée au niveau 4 sur le FILS (un entraînement régulier à la déglutition utilisant une petite quantité de nourriture a été effectué).
Après 18 mois d’intervention nutritionnelle et de rééducation, le poids et la masse musculaire du patient ont été maintenus grâce à un apport nutritionnel de 1 500 kcal/jour via la sonde de gastrostomie et l’exercice physique.

Conclusion : Les résultats les plus importants sont les suivants : 1) une perte de poids due à une SLA aiguë peut probablement être compensée par une thérapie nutritionnelle couplé à de l'exercice physique. En tout cas celà devrait être tenté dès le diagnostic. 2) L'augmentation de poids doit être issue de la masse musculaire squelettique, et non du tissu adipeux. On sait que celà est un challenge, même pour des personnes bien portantes. 3) Bien que ce genre de thérapie soit rarement envisagée, la fonction de déglutition s’est également améliorée chez ce patient de la forme bulbaire de la SLA.

Bien sûr on ne connaît pas de quel type de SLA il s'agit, et au Japon il y a des types de SLA que l'on ne connaît pas en Europe, mais ce type d'article devrait contribuer à inciter à revoir la vision clinique d'un diagnostic de la SLA, comme d'un arrêt de mort.

De plus la participation de patient est indispensable, la volonté de survivre de ce patient Japonais doit être gigantesque. Un tel effort devrait être proposé dès le diagnostic.

Un tel article remet aussi en cause le dogme (au sens indiscutable) qui voudrait qu'au cours de la SLA les neurones moteurs meurts et que celà soit la cause de l'affaiblissement musculaire. Comment expliquer alors qu'un malade, surtout d'une forme de SLA bulbaire, puisse retrouver de la capacité musculaire?

Le texte ci-dessous est dérivé de l'article suivant qui est très intéressant, mais présente de nombreuses modifications de mon fait. Ces modifications relativisent l'optimisme pour les techniques scientifiques et le relative oubli de l’aspect humain dans ce genre de littérature académique. Mais encore une fois il s'agit d'un excellent article très informatif sur l'état de l'art des ASO.

Thérapies basées sur les ASO

Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de courtes molécules d'ADN ou d'ARN conçues pour se lier à des régions spécifiques de l'ARNm cible et donc interférer avec la production de protéine dans les cellules infectées. La production de protéine est indispensable à la vie de la cellule, les protéines sont à la fois utilisées comme matériaux et comme moyen de coordination entre les différentes organelles cellulaires. Les ASO peuvent moduler l’épissage pré-ARNm, augmenter les niveaux de protéines fonctionnelles et diminuer les niveaux de protéines toxiques. Ces dernières années, l’utilisation des ASO a donné un nouvel élan à la recherche et au développement de thérapies efficaces pour de nombreuses maladies auparavant incurables comme la SBMA, l'atrophie musculaire spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans ce domaine, le recours aux ASO a conduit à de grands succès et à de grands échecs.

Le plus grand succès a certainement été le développement d'une thérapie pour la SMA basée sur un ASO appelé nusinersen, capable de compenser le manque de protéine SMN dans le gène SMN1. Le médicament améliore considérablement la fonction motrice et augmente la survie des patients atteints de SMA. En quelques années seulement, il a été possible de passer de la phase préclinique à l'approbation et à la commercialisation du médicament grâce à une collaboration efficace entre les différentes parties prenantes. Un autre résultat très positif a été obtenu dans le traitement de la SLA associée à des mutations du gène SOD1. Tofersen est un ASO conçu pour le traitement des patients SLA porteurs d’une certaine mutation du gène SOD1. Les données recueillies jusqu'à présent ont montré qu'il peut ralentir la progression de la maladie chez certains malades, surtout si le traitement est commencé tôt après l'apparition des symptômes. D'autres études cliniques à long terme sont toujours en cours, mais la FDA a approuvé le tofersen en 2023 dans le cadre de son programme d'approbation accélérée, et l'approbation de l'EMA est arrivée en février. 2024. Il s’agit d’une étape importante dans l’histoire de la recherche sur la SLA qui a montré pour la première fois que la maladie, au moins sous certaines de ses formes (concernant malheureusement moins de 2% des patients), peut être traitable.

Ces résultats ont stimulé la recherche de thérapies basées sur l'ASO pour la SLA associée à des mutations dans d'autres gènes. Des essais cliniques avec des ASO ciblant les mutations des gènes FUS, STMN2 et ATXN2 sont en cours et montreront dans les années à venir si ces thérapies sont efficaces.

Le cas de l’expansion du gène C9orf72 mérite une discussion à part. Compte tenu de la fréquence de cette mutation dans les formes familiales et sporadiques de la SLA, des ASO dirigés contre l’ARNm sens, ciblant l’ARNm contenant l’expansion répétée, ont été développés et testés avec des résultats encourageants dans des modèles animaux. Sur la base de données prometteuses, deux sociétés différentes ont lancé des essais cliniques de phase 1/2 avec des ASO ciblant différentes régions de l'ARNm de répétition. Malheureusement, les deux essais ont été interrompus après une analyse intermédiaire des résultats, car ni les critères d'évaluation principaux ni secondaires n'étaient atteints.

À ce stade, on ne sait pas exactement quelle pourrait être la cause de ces échecs bien que diverses hypothèses ont été suggérées.

Aspects généraux importants du développement de thérapies basées sur l'ASO.

Les scientifiques classent l'effet des ASO en deux principaux mécanismes pathologiques provoqués par des variantes pathogènes : la perte de fonction et le gain de fonction. Cette classification semble pourtant rudimentaire, la plupart des mécanismes biologiques étant extrêmement complexes. En général, les variantes perte de fonction sont relativement plus faciles à gérer que les variantes gain de fonction. Les gènes perte de fonction sont souvent approchés en restaurant des productions de protéines saines, tandis que les gènes gain de fonction sont approchés en limitant la production ou en augmentant la dégradation de protéines altérées.

La perte de fonction

L'approche thérapeutique générale de la perte de fonction dans le cas de la SMA, bénéficie de l'existence du gène SMN2 qui produit aussi de la protéine SMN (Le gène SMN2 est dérivé du gène SMN1 au cours de l'évolution), car il était possible de cibler un site de SMN2 et ainsi d'augmenter la synthèse d'une protéine SMN fonctionnelle complète.

Le gain de fonction

Les gains de fonction incluent, les variantes faux-sens et les répétitions étendues, et ils confèrent des fonctions supplémentaires, inopportunes, à la protéine, augmentant sa propension à former des agrégats, peut-être car la cellule ne sait pas gérer ou dégrader cette production de protéines incongrues. Par conséquent, une façon de développer une thérapie efficace consiste à dégrader les agrégats toxiques ou à empêcher leur formation. Il existe deux options différentes.

• Une stratégie sélective implique l’utilisation d’ASO qui dégradent la variante toxique (mutante) tout en préservant la forme normale de la protéine. Encore faut-il que les cellules du patient produisent suffisamment de protéine normale.

• D’un autre côté, un ciblage du gène affecté pourrait réduire à la fois les variantes toxiques et saines. Il s’agit d’une approche plus simple et ne nécessite pas l’utilisation de thérapies adaptées (différents ASO pour différentes mutations), mais cela implique que les fonctions physiologiquement nécessaires de la protéine de type sain sont également réduites. En effet l’inactivation non spécifique d’une protéine a forcément des conséquences graves et imprévisibles.

Il est ridicule de penser que nous puissions avoir des mécanismes biologiques qui seraient inutiles, et c'est assez incroyable que l'on envisage cette méthode pour soigner des humains. Ces effets négatifs sur la protéine de type sain sont probablement à l’origine de l’échec du traitement par ASO chez les patients SLA porteurs de la mutation du gène C9orf72. De tels effets négatifs n’ont cependant pas été observés avec le traitement par tofersen chez les patients SLA présentant des mutations SOD1. Cependant, un suivi à long terme de ces patients est nécessaire.

Un exemple de cette stratégie de blocage de production, est la tentative de correction des défauts d’épissage dus à l’épuisement nucléaire de la protéine TDP-43. Un des nombreux rôles de cette dernière protéine est de corriger les défauts lors de la transcription de protéines. Or les cellules produisant en permanence environ 20 000 types de protéines différents malgré les différents stress auxquels elles sont confrontées (surtout chez les patients âgés), les erreurs de productions sont nombreuses et nécessitent de nombreux mécanismes de correction.

Le principal avantage thérapeutique de cette stratégie est qu’une population beaucoup plus large de patients SLA que les seuls porteurs de mutations pourrait bénéficier de cette stratégie thérapeutique, car une mauvaise localisation de TDP-43 est observée chez presque tous les patients SLA. D'ailleurs cette mauvaise localisation de TDP-43 est observée dans d'autres maladies neurodégénératives comme la FTD ou la maladie d'Alzheimer. Mais cette stratégie, compte tenu du rôle fondamental de TDP-43, serait équivalente à une forme d'empoisonnement du patient, bien cela n'empêche pas de nombreux scientifiques et laboratoires de la considérer comme voie thérapeutique.

Une approche plus raisonnable consiste à tenter de corriger les défauts d’épissage d’ARNm spécifiques. Il n’est pas clair si la correction de ces anomalies d’épissage uniques et spécifiques s’avérera efficace. Il est possible que plusieurs de ces ARNm mal épissés doivent être corrigés avec un cocktail d’ASO avant d’obtenir un bénéfice thérapeutique.

Alternativement, il peut être utile d'identifier d'autres entités biologiques jouant un rôle clé dans le processus d'épissage médié par TDP-43. SYF2 est un facteur d'épissage pré-ARNm qui est recruté dans le spliceosome pour réguler l'épissage. Lorsqu'il est régulé négativement, il inverse la pathologie du TDP-43 et améliore la fonction du TDP-43, y compris le traitement de l'ARN, dans les modèles précliniques. Ainsi, la régulation négative de SYF2 médiée par ASO pourrait restaurer un mauvais épissage de plusieurs ARNm mais aussi perturber l’épissage de protéines saines. Mais là encore il est illusoire de penser qu'inhiber une protéine puisse avoir des effets bénéfiques. Pour savoir si cette stratégie fonctionne également chez les patients atteints de SLA, les essais cliniques seront cruciaux.

Un mode d'administration contestable

Actuellement, les ASO sont administrés par administration intrathécale, une procédure plutôt invasive et techniquement exigeante. Quelques cas de malades réagissant particulièrement bien ont été récemment médiatisés par des laboratoires universitaires et pharmaceutiques. Ce qui n'est pas dit c'est que ces malades subissent une chirurgie à risque chaque semaine. Bien que couramment utilisée en milieu clinique, le caractère invasif et le coût de la procédure stimulent le développement de technologies d’administration alternatives. Du point de vue du malade c'est un risque à courir, mais ce n'est sûrement pas tenable sur la durée et c'est un coût phénoménal pour les sécurité sociales.

La voie intrathécale est une procédure invasive qui peut être remplacée par le développement d’ASO conjugués à des nanoparticules. Des progrès en chimie visant à utiliser de nouveaux adjuvants sont en cours de développement. L'utilisation de particules d'administration, telles que des nanoporteurs polymères enrobés de glucose et des ASO conjugués à des peptides, est très prometteuse pour l'avenir, car elles peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et améliorer le transport des ASO dans le système nerveux. Cependant, la délivrance par nanoparticules peut présenter une toxicité liée à la nature des nanoparticules utilisées. Par exemple, les nanoparticules à base de protéines peuvent exercer une cardiotoxicité, et une hépatotoxicité importante.

Traitement chez les personnes asymptomatiques

Les traitements chez les personnes asymptomatiques sont toujours l'objet de controverses éthiques, qui peut prédire qui va être malade de la SLA? Pourquoi condamner des personnes apparemment saines à un traitement toute leur vie? Plus prosaïquement comment convaincre les systèmes de sécurité sociale et mutuelles qu'économiquement ces traitements à vie ont un intérêt, à l'heure où on réduit l'assistance aux patients atteints de maladies chroniques? Ce qui motive ces propositions c'est qu'au moment où les premiers symptômes de la maladie apparaissent, les motoneurones et plus globalement le système musculaire ont déjà subi des dommages importants qui ne peuvent être éliminés. Par conséquent, le traitement ne peut que ralentir ou, au mieux, arrêter la progression de la maladie. Deux essais cliniques chez des individus pré-symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA (NURTURE, NCT023865539) et porteurs de mutations du gène SOD1 (ATLAS, NCT04856982) sont en cours sur cette question. Si les résultats sont positifs, nous pourrions assister à un changement révolutionnaire pour certaines maladies du système moteur, qui vont passer du statut d’incurables et mortelles à celui de traitables.

Dans le cas de la SMA, le dépistage néonatal (NBS) permet d'initier immédiatement un traitement spécifique pour les enfants atteints de SMA afin de stopper la perte irréversible des motoneurones et la progression de la maladie et d'assurer un développement moteur comme celui des enfants sans maladie neuromusculaire. Dans le cas de la SLA, étant donné que les mutations du gène SOD1 représentent environ 20 % des maladies d'origine familiales et jusqu'à 2 % des cas sporadiques, un dépistage rapide des mutations SOD1 devrait être effectué chez tous les nouveaux patients SLA présentant des présentations à la fois familiales et sporadiques. Mais il y a des dizaines de mutations différentes de SOD1, certaines foudroyantes, d'autres relativement lentes à tel point que le patient décède seulement à un âge avancé.

Conclusion

En résumé, la thérapie ASO a fait des progrès remarquables ces dernières années, apportant des bénéfices significatifs au traitement des maladies des motoneurones. Le plus grand succès a été le développement du nusinersen, le premier traitement efficace contre la SMA approuvé par la FDA et l'EMA, capable d'améliorer les symptômes et de ralentir la progression de la maladie. Cela a été suivi quelques années plus tard par le tofersen, qui a été approuvé pour traiter les patients SLA présentant l'une des mutations SOD1. En revanche, le chemin à parcourir est encore long concernant d’autres formes de SLA associées à des mutations d’autres gènes, notamment C9orf72. Une compréhension plus approfondie des mécanismes pathogénétiques liés à la présence de mutations, ainsi que le développement de molécules de plus en plus efficaces et performantes, pourraient permettre de développer de nouvelles thérapies contre ces maladies neurodégénératives.

Recently I learned something new in anatomy (I am a noob in anatomy). It's known for some times there are mirror neurons, but there is an interesting subset: The mirror motor neurons. It was mentioned on a forum by a pALS (patient with ALS) who told he rehabilitated his bladder thanks to mirror motor neurons. Near my home in France, there is a center that uses similar techniques for people who unfortunately experienced strokes. Bladder issues are unfortunately common in ALS patients. These issues arise because ALS affects the nerve cells that control the muscles in bladder and sphincter.

This forum post picked my curiosity and I looked in Pubmed. Indeed there are many sudies that discuss about this kind of rehabilitation technique in ALS and Parkinson's disease. It's called Motor Imagery and there is even a Wikipedia about it.

If you pardon me for grave oversimplification, it's a matter of showing some action to the subject, for example someone is walking, and then asking to the subject to imagine doing the same thing.

The ALS patient told it needed years to regain control of his sphincter, so it's not possible to find some scientific litterature that would enlight us on the results wa can expect with this long duration of rehabilitation, without mentioning that unfortunately many ALS patients do not live that long. Scientists are usually busy people, their studies last between days and a few months as it must coincide with academic time. But there are many studies that mention that even after a few tests, a positive effect can be detected. Here is an example.

A review on Parkinson's disease is less optimistic, it tells of ~5% motor improvement.

I wonder to which extend this Motor Imagery could help to regain some important functionality. Maybe some reinforcement could be added when the imaging process is detected. Apparently even a simple EEG is able to detect this mental state. The article cited above has some additional details on this. It calls also in question why those mirror motor neurons are not striked by the disease as they are probably colocated with upper motor neurons.

Studies have previously shown that TUDCA has neuroprotective properties. A phase 2b clinical trial showed that patients who received TUDCA in addition to riluzole for 54 weeks had a prolonged median survival of 4-5 months. This is a much larger improvement than a few other ALS phase II clinical trials. It would have been on par with Riluzol and phase II of AMX00035 (Relyvrio).

Given that in online forums, people have praised TUDCA for many years I had great hope that a phase III clinical trial would succeed in demonstrating this prolonged survival time. In the meantime, phase III of AMX0035 failed to reach its objectives, which was a bit frightening, as AMX0035 was a compound of TUDCA and another common drug.

This TUDCA-ALS trial was developed to determine the clinical efficacy of TUDCA in ALS. It was funded by the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation program, a huge program to fund research in Europe. As a previous EU project leader (not in medicine) I had a lot of hopes for this project. It was also interesting as this project tested the drug for 18 months, three times the amount of usual clinical trials. Some scientists have expressed that six months may be too few to see improvements in ALS disease.

There was not a clear mechanism of action, but it's clear there is a relationship between neurodegenerative diseases and metabolism. As TUDCA is a bile acid synthesized from cholesterol in the liver, and as cholesterol is indispensable in the central nervous system (CNS), at least there are some hints that patients' interest in TUDCA is found. Las, and similarly to Arimoclomol where there were also hints at a mechanism of action to mitigate misfolded proteins, the project has announced today that it didn't meet its primary and secondary objectives.

We still have to wait to know more on this topic, but as was published a few days ago by a VC, researchers may have to reconsider the way they do research.

In neurodegenerative diseases, dozens of hypotheses about etiology abound, but there are few data to support any of them; in fact, conflicting data abound. Instead of saying "We don't know," scientists use ambiguous phrases such as "It is a multistep etiology involving both genetic and environmental factors."

A little-known hypothesis is that ALS is a ribosomopathy. Ribosomes are the little machines that assemble proteins from amino acids, according to instructions provided by an mRNA frag.

In an article published in Molecular Cell, a team led by Óscar Fernández-Capetillo presents evidence indicating that the accumulation in cells of proteins linked to the assembly of ribosomes prevents the cell from functioning properly and this could have a link with aging and the onset of ALS. Ribosomopathies encompass a wide range of syndromes. Common symptoms include a reduced number of blood cells, predisposition to cancer, skeletal abnormalities, and failure to thrive. Ribosomopathy has been associated with skeletal muscle atrophy, which brings us closer to ALS.

Neurological abnormalities are also observed, although less frequently. The link with certain genetic defects in ALS, such as C9orf72, is seemingly obvious: peptide repeats (DPR) originate from protein assembly defects. See for example this study or this one.

Yet, a complete understanding of the mechanism of toxicity of these DPRs is still lacking.

Apparently, the link with misfolded and poorly localized protein aggregates is less obvious. One study, however, showed that partially functional ribosomes might be prone to making mistakes and therefore producing misfolded proteins.

Nucleoli are large, membrane-less nuclear organelles known for their central role in ribosome biogenesis. Cells respond to growth signals, such as growth factors, by adjusting ribosome biogenesis to match the protein production required for growth. During conditions of cellular stress, such as heat shock or DNA damage, ribosome biogenesis may be temporarily reduced as the cell prioritizes other essential processes.

Ribosomes have a limited lifespan and degrade over time. Continuous ribosome biogenesis ensures a constant supply of functional ribosomes to meet the protein production needs of the cell. Although not included among the “characteristics of aging,” there is evidence that could show a role for nucleoli in aging. It has indeed been demonstrated that the size of nucleoli is inversely correlated with the lifespan of several organisms.

For the authors of the article, the accumulation of ribosomal proteins without ribosomes (R protein) in nucleoli is not limited to ribosomopathies but rather is a common outcome that occurs in response to nucleolar stress, regardless of the assault. The authors suggest the use of mTOR inhibitors as a strategy to counteract the toxicity of nucleolar stress. They are nevertheless aware of the limitations of inhibiting mTOR function in humans, as its effects are not limited to autophagy activation but also impair other important aspects such as insulin signaling or growth factors.

There is therefore a clear need to identify more selective means of stimulating the clearance of free R proteins and the identification of specific ribophagy inducers appears to be an interesting alternative.

To study the consequences of nucleolar stress in an animal model, the authors generated mice allowing generalized expression of (PR)n peptides.

The cause of death of PRKI/KI mice was the onset of an aging phenotype, as evidenced by the appearance of cataracts, hair aging, kyphosis, weight loss, skin thinning, and replacement of hematopoietic cells in the bone marrow with adipose cells. fabric. Thus for scientists, the systemic expression of (PR)n peptides leads to a generalized accumulation of nucleolar stress and accelerates aging in mice. However, contrary to what the university's PR kit suggests, this does not imply that aging is due to the accumulation of "unwanted proteins” in the nucleoli. Additionally, it's well known that any form of severe and prolonged stress in a mammal will induce the appearance of aging.

The link made with C9orf72 type ALS is even more tenuous, it is just analyses carried out on an online database, NeuroLINCS, showing an increase in the mTOR pathway and R proteins on human motor neurons derived from induced pluripotent stem cells from patients with C9orf72 type ALS.

The scientists used cancer cell lines whose biology is as foreign as possible to normal cells and generated their own mouse model, which does not help in reproducing the results. The use of commercial animal models, despite several disadvantages, at least guarantees better replicability. It is unclear whether these disease models have any connection to ALS C9orf72 or aging, so any claims in these areas should be taken with a grain of salt.

Il y a une excellente chronique par Derek Lowe à propos de Relyvrio (ex AMX0035) sur le site science.org.

En bref: Relyvrio est complètement inefficace.

Ni en ce qui concerne le critère d'évaluation principal (amélioration sur une échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA, par rapport au placebo), ni pour les critères secondaires (auto-évaluations du patient, fonction respiratoire, survie globale, etc.).

Ce médicament c'est pourtant très bien vendu, enrichissant Amylyx, mais aussi la très puissante ALS Association (ALSA) qui avait financé une partie du développement contre une rétribution de 150%, jusqu'à concurrence de $3,3M. Un calcul rapide montre que le chiffre d'affaire apporté par Relyvrio durant sa courte existence est pourrait être supérieur à $500M!

Inutile de dire qu'ALSA a été très pressante sur les réseaux sociaux et en lobbying réglementaire et politique pour que ce médicament soit approuvé par la FDA.

L'accord de commercialisation de la FDA incluait un essai de phase III, et un retrait de la commercialisation en cas d'essai infructueux.

Amylyx annonce donc qu'ils pourraient retirer leur médicament du marché, mais ce n'est même pas sûr.

Le seul médicament efficace contre une forme de SLA (maladie de Charcot) est Tofersen de Ionis/Biogen, mais malheureusement il ne concerne que moins de 2% des malades car il est spécifique à un allèle délétère du gène SOD1.

Le reste de ce post consiste en une traduction en Français, d'une revue publiée récemment.
Je trouve cette revue très pédagogique sur les derniers (début 2024) développements de la recherche contre la SLA. De plus le parallèle qui est fait avec le vieillissement normal me semble très pertinent.

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), souvent appelée maladie de Charcot dans le monde Francophone et maladie de Lou Gehrig aux USA, est une maladie mortelle, gravement débilitante et à évolution rapide, affectant les motoneurones du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Malheureusement, il existe pas de traitements efficaces pour l'ensemble des malades, il reste donc un besoin crucial de trouver de nouvelles interventions capables d'atténuer ses effets.
Bien que l’étiologie de la SLA reste floue, le vieillissement constitue le principal facteur de risque. Le vieillissement est un processus progressif marqué par le déclin fonctionnel d’un organisme au cours de sa vie. Cependant, on ignore encore dans quelle mesure le vieillissement favorise le risque de SLA. Au niveau moléculaire et cellulaire, il existe des caractéristiques spécifiques du vieillissement normal. Ces caractéristiques sont étroitement liées et se chevauchent largement.

De plus, bien que le vieillissement soit un processus normal, il existe des similitudes frappantes au niveau moléculaire entre ces facteurs et la neurodégénérescence dans la SLA. Neuf caractéristiques du vieillissement ont été initialement proposées : * instabilité génomique,
* perte de télomères,
* sénescence,
* modifications épigénétiques,
* détection des nutriments dérégulée,
* perte de protéostase,
* dysfonctionnement mitochondrial,
* épuisement des cellules souches
* altération de la communication intercellulaire.

Cependant, ceux-ci ont été récemment (2023) élargis pour inclure la dérégulation de l’autophagie, l’inflammation et la dysbiose. Par conséquent, compte tenu des dernières mises à jour de ces caractéristiques et de leur association étroite avec les processus pathologiques de la SLA, un nouvel examen de leur relation avec la physiopathologie est justifié. Dans cette revue, nous décrivons les mécanismes possibles par lesquels le vieillissement normal a un impact sur les mécanismes neurodégénératifs impliqués dans la SLA, ainsi que les nouvelles interventions thérapeutiques qui peuvent en découler.

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p> Mots clés : Vieillissement, SLA, maladies neurodégénératives, caractéristiques moléculaires

Introduction

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle et à évolution rapide qui affecte les motoneurones du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière, entraînant une paralysie musculaire progressive. Avec un tel mauvais pronostic et des symptômes gravement débilitants, il est important d’identifier les mécanismes sous-jacents qui déclenchent la SLA. L'âge moyen du diagnostic de la SLA est de 55 ans et le vieillissement est son principal facteur de risque.
Le vieillissement est un déclin lentement progressif et continu du fonctionnement normal d’un organisme au cours du déroulement de sa vie. Il est également marqué par une sensibilité accrue aux maladies et un risque accru de décès.
Il est important de noter que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que la proportion de la population mondiale de plus de 60 ans, doublera presque (de 12 % à 22 %) entre 2015 et 2050, ce qui implique que l'incidence des maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la SLA augmentera considérablement dans les décennies à venir. Il est toutefois important de noter que ces estimations pourraient être révisées à l’avenir en raison des circonstances uniques et des défis posés par la pandémie de COVID-19. La décennie actuelle est pour les Nations Unies celle du vieillissement en bonne santé (2021-2030), une collaboration mondiale dirigée par l’OMS, reconnait l’importance du vieillissement sur la santé.
Il est également essentiel de noter la différence entre la durée de vie (nombre total d'années pendant lesquelles un individu survit depuis sa naissance jusqu'à sa mort) et la durée de vie (nombre total d'années pendant lesquelles un individu reste en bonne santé, sans maladie chronique). Ainsi, vieillir en bonne santé devrait également prendre en compte la durée de vie ainsi que la durée de vie.
Il est bien établi que des changements dans la morphologie et la fonction du cerveau sont présents au cours du vieillissement, impliquant des diminutions de poids et de volume, perte de matière blanche et grise et dégénérescence des neurites et des synapses [1].

Alors que l'effet du vieillissement normal sur la moelle épinière reste peu étudié en comparaison, des altérations significatives y ont été décrites, notamment la perte des motoneurones alpha (α-MN)[2], qui rappelle la SLA. Les cellules musculaires, comme les motoneurones, présentent également bon nombre des caractéristiques classiques du vieillissement. Bien que le vieillissement lui-même soit un processus normal, il existe des similitudes frappantes entre la neurodégénérescence et le vieillissement normal au niveau moléculaire et cellulaire, car les « caractéristiques » spécifiques associées au vieillissement [3] chevauchent de manière significative les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la SLA (Fig. 1).

Cependant, la manière exacte dont le vieillissement favorise l’augmentation du risque de SLA reste mal définie. Les caractéristiques moléculaires et cellulaires du vieillissement ont été récemment mises à jour [3]. D'où un nouveau l'examen de la relation entre le vieillissement et la neurodégénérescence dans la physiopathologie de la SLA est justifié et fait l'objet de cette revue.

Fig.1. Caractéristiques moléculaires du vieillissement dans la SLA. Les caractéristiques moléculaires du vieillissement désignent un ensemble de caractéristiques moléculaires et cellulaires interconnectées qui sont largement liées au processus de vieillissement dans divers tissus et organismes. Ces mécanismes offrent un cadre pour comprendre les subtilités du vieillissement. Il est frappant de constater que les caractéristiques moléculaires du vieillissement présentent des similitudes notables et se chevauchent considérablement avec les mécanismes physiopathologiques décrits dans la SLA

Vieillissement et neurodégénérescence

Le vieillissement se produit avec le temps dans tous les organismes, bien qu'il progresse à des rythmes différents au sein d'une espèce. Les différences entre les individus sont dues aux variations de la constitution génétique, de l'environnement, du mode de vie et de l'adaptation [4, 5] et sont évidents au niveau de l'organisme, des organes, des cellules et des molécules. Nous fournissons ci-dessous un bref aperçu des principales théories du vieillissement.

Théories du vieillissement

Alors que les facteurs qui contrôlent la durée de vie humaine restent flous, les théories actuelles du vieillissement reposent principalement sur en deux grandes catégories.
* La « théorie du décès programmé » propose que le vieillissement normal suive un calendrier biologique (similaire à celui régulant la croissance de l'enfant) qui entraîne des changements dans l'expression des gènes impliqués dans la maintenance cellulaire [6].
* En revanche, la théorie des « dommages ou erreurs » suggère que le vieillissement est le résultat de dommages progressifs aux cellules et aux organes au fil du temps [6].
Cependant, il n’existe actuellement aucun consensus sur les causes du vieillissement chez l’homme. De plus, de nombreux mécanismes cellulaires impliqués dans le vieillissement interagissent largement et peuvent donc agir ensemble pour accélérer les processus moléculaires sous-jacents.

La théorie programmée du vieillissement 

La théorie programmée du vieillissement peut être divisée en trois sous-types.
* La théorie de la « longévité programmée » implique que le vieillissement résulte de changements dans l'expression des gènes, conduisant à des déficits associés à l'âge et à un phénotype cellulaire sénescent ultérieur [7].
* Deuxièmement, la « théorie endocrinienne » propose que les hormones agissent comme des horloges biologiques pour contrôler le taux de vieillissement [8].
* Troisièmement, la « théorie immunologique » affirme que la fonction du système immunitaire est à son apogée pendant la puberté, mais qu'elle décline par la suite, ce qui entraîne une susceptibilité accrue à l'inflammation [9].

Théorie des dommages ou des erreurs du vieillissement 

La théorie des « dommages ou erreurs » du vieillissement peut être divisée en cinq sous-types.
* Premièrement, la théorie de « l'usure » propose que les composants cellulaires s'usent naturellement avec le temps en raison d'une utilisation répétée et constante [6].
* Deuxièmement, la théorie du « taux de vie » affirme que la durée de vie d'un organisme devient plus courte avec des taux de consommation basale d'oxygène plus élevés [10, 11].
* Troisièmement, la « théorie des liens croisés » [12 ] propose que les protéines deviennent réticulées puis s'agrègent au fil du temps [12, 13] .
* La théorie des « radicaux libres » [14, 15] suggère que le superoxyde et d'autres radicaux libres s'accumulent et endommagent les composants cellulaires (acides nucléiques, lipides, sucres et protéines) au cours du vieillissement [15]. Bien que les antioxydants neutralisent cela dans une certaine mesure, cela finit par devenir inefficace au cours du vieillissement normal [15]
* Enfin, la théorie des « dommages somatiques à l'ADN » propose que les dommages à l'ADN se produisent continuellement dans les cellules. Alors que ces lésions sont initialement réparées, l'augmentation des dommages au fil du temps entraîne des mutations qui altèrent l'intégrité du génome et donc la fonction cellulaire. Des dommages à l'ADN nucléaire et mitochondrial sont impliqués dans ce processus [16].

Génétique et vieillissement dans la SLA

On ne sait pas exactement comment le vieillissement augmente le risque de SLA, mais cela implique probablement une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et liés à l'âge [17]. Alors que la plupart (~ 90 %) des cas de SLA surviennent de manière sporadique, la proportion restante est familiale et peut fournir un aperçu de la physiopathologie sous-jacente [17]. Les expansions répétées d'hexanucléotides (GGGGCC) dans le premier intron du gène du cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9ORF72) sont la cause génétique la plus courante de la SLA familiale (~ 40 %) et sporadique (~ 8-10). %), ainsi que la maladie connexe, la démence frontotemporale (DFT), à la fois sporadique (~ 5 à 10 %) et familiale (~ 25 à 30 %) [18]. La DFT affecte principalement les lobes frontaux et temporaux du cerveau et les patients présentent une combinaison de symptômes cognitifs, comportementaux et/ou moteurs, bien que ceux-ci puissent varier considérablement [19]. Certaines personnes atteintes de DFT peuvent également développer des symptômes de SLA et vice versa, appelés « ALS-FTD » [20].
Il existe donc un chevauchement génétique et pathologique important entre la SLA et la DFT. Trois mécanismes principaux sont impliqués dans la neurodégénérescence induite par les mutations de l'hexanucléotide C9ORF72 ;
* production d'ARN toxiques,
* traduction non-AUG (RAN) pour produire des protéines répétées dipeptides (DPR)
* haploinsuffisance due au manque de protéine C9ORF72 [21].

Les mutations dans les gènes codant pour la superoxyde dismutase 1 ( SOD1) et la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR (TDP-43) provoquent respectivement  ~ 20 % et ~ 4 % de cas de SLA familiale [22–24].
* TDP-43 est une protéine de liaison ARN/ADN normalement située principalement dans le noyau. Cependant, la présence de formes pathologiques de TDP-43, impliquant sa troncature, son agrégation anormale et sa mauvaise localisation dans le cytoplasme, sont la marque caractéristique de presque tous (~ 97 %) les cas de SLA [25].
* Fused in Sarcoma (FUS) est une autre protéine de liaison à l'ARN présentant des similitudes structurelles et fonctionnelles avec le TDP-43 et des mutations dans le FUS provoquent également  ~ 4 % des cas [26].
* Plus de 30 autres gènes ont été associés à la SLA familiale, bien que chacun représente une plus faible proportion de cas. Ces gènes incluent CCNF, CCHHD10, ATXN2, KIF5A, hnRNPA2/B1, UBQLN2, TBK1. OPTN, PRPH, NEK1, VCP, et PFN1, entre autres [17, 27, 28].

Alors que la SLA implique la dégénérescence et la mort des motoneurones, les cellules gliales, qui assurent un rôle de soutien important aux neurones, contribuent également à la physiopathologie via des mécanismes autonomes non cellulaires. Les astrocytes régulent le flux sanguin dans le système nerveux central (SNC), recyclent les neurotransmetteurs et forment la barrière hémato-encéphalique. Les microglies sont impliqués dans la phagocytose, la réponse immunitaire, la neuroinflammation, ainsi que dans la surveillance et l'activation immunitaires. Ainsi, ils agissent comme les cellules immunitaires du SNC [29]. Les oligodendrocytes myélisent les axones neuronaux dans le SNC pour faciliter la transmission synaptique et fournir un soutien métabolique aux neurones, et les cellules de Schwann myélinisent les axones neuronaux dans le système nerveux périphérique (SNP). Ces dernières cellules jouent également un rôle important dans le maintien de la fonction de la jonction neuromusculaire (NMJ) [30].
Les manifestations cliniques de la SLA sont dues à une perte de la fonction musculaire volontaire, normalement facilitée par les motoneurones. au NMJ [31, 32]. Auparavant, on pensait que la SLA affectait principalement les motoneurones, et que l’implication des muscles squelettiques était une conséquence secondaire. Cependant, le rôle du muscle dans la pathogenèse de la SLA est de plus en plus reconnu (récemment examiné içi [33]).

Caractéristiques moléculaires du vieillissement dans la SLA

Les caractéristiques moléculaires et cellulaires du vieillissement sont définies par des critères spécifiques [3] ;
* (a) un critère doit changer en fonction du temps au cours du processus de vieillissement,
* (b) il doit être renforcé par une accélération expérimentale du vieillissement,
* (c) la modulation du critère doit inhiber, arrêter ou même inverser le vieillissement.
Neuf critères de vieillissement ont été initialement proposés (en 2013) [3] : instabilité génomique, perte de télomères, sénescence, modifications épigénétiques, détection des nutriments dérégulée, perte de protéostase, dysfonctionnement mitochondrial, épuisement des cellules souches et altération de la communication intercellulaire.

Cependant, ces caractéristiques ont été récemment (2023) [3] élargies pour inclure la dérégulation de l’autophagie, l’inflammation et la dysbiose.
Il est important de noter cependant que ces douze caractéristiques liées à l'âge se chevauchent de manière significative et sont fortement interdépendantes, avec de nombreuses interactions entre ces voies (Fig. 1). Plusieurs sont impliqués en tant que caractéristiques « primaires » et moteurs du processus de vieillissement [3], y compris l'instabilité génomique, le dysfonctionnement des télomères, la dérégulation épigénétique et la dérégulation de la protéostase (Fig. 2). En revanche, les caractéristiques « antagonistes » font référence à des réactions cellulaires aux dommages, notamment la détection des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial et la sénescence. Enfin, les caractéristiques « intégratives » reflètent le manque de capacité de la cellule à faire face aux dommages associés à l’âge, impliquant des défauts de communication intercellulaire, un épuisement des cellules souches et une dysbiose. Ci-dessous, nous détaillons chacune des douze caractéristiques et leur lien avec les mécanismes de neurodégénérescence dans la SLA.

Fig. 2 Principaux facteurs du vieillissement et SLA : Le vieillissement et la neurodégénérescence dans la SLA sont des processus complexes influencés par une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et cellulaires. Bien que les causes précises du vieillissement et de la SLA ne soient pas entièrement comprises, l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, le dysfonctionnement de la protéostasie, l'autophagie dérégulée et le dysfonctionnement mitochondrial sont considérés comme les principaux facteurs.

Principales caractéristiques du vieillissement et leur lien avec la SLA

Instabilité génomique 

L'instabilité génomique fait référence à la fréquence élevée de mutations au sein du génome [34]. Cela peut résulter de sources à la fois exogènes et endogènes, telles que les agents environnementaux et les erreurs de réplication de l'ADN, respectivement. La réponse aux dommages de l'ADN (DDR) fait référence aux voies de signalisation qui détectent et réparent normalement les dommages de l'ADN, et l'efficacité de la réparation de l'ADN diminue avec le vieillissement [3]. L'instabilité génomique résulte soit d'altérations de l'architecture nucléaire, de dommages à l'ADN nucléaire et/ou mitochondrial et de mécanismes de réparation de l'ADN défectueux [35]. Cependant, bien que l'instabilité génomique augmente de manière significative avec le vieillissement, il manque des preuves directes montrant qu'elle module spécifiquement le vieillissement.

Altérations de l'architecture nucléaire 

L'architecture du noyau maintient de multiples aspects de la stabilité du génome. Cela implique principalement la lame nucléaire, un maillage filamenteux situé sous l’enveloppe nucléaire qui attache les protéines et la chromatine. Les protéines lamines nucléaires sont ses principaux constituants et sont fortement associées au vieillissement et à la stabilité du génome. Il est important de noter que des mutations dans les gènes codant pour plusieurs de ces protéines provoquent des troubles du vieillissement accéléré tels que le syndrome de Hutchinson-Gilford-progeria (HGPS ou progeria) [36, 37], qui résulte d'une forme tronquée anormale de Lamin A (progérine), qui s'accumule également normalement avec l'âge [38]. La dérégulation de la lamine B1 perturbe le complexe Shelterin et entraîne une instabilité des télomères dans les cellules humaines [39].
Les défauts du noyau et l'altération du transport nucléocytoplasmique sont bien décrits dans la SLA. Une pathologie des pores nucléaires est détectée dans le cerveau de patients sporadiques atteints de SLA, TDP-43 et C9ORF72 [ 40]. Les formes pathologiques du TDP-43 perturbent l'architecture nucléaire et les complexes de pores nucléaires dans la SLA [40 ]. Le variant FUSR521G associé à la SLA interagit avec les nucléoporines, qui forment le complexe des pores nucléaires, et perturbe le transport nucléocytoplasmique [41]. L'ARN C9ORF72 et les DPR interagissent également avec et perturbent divers composants de la machinerie de transport nucléaire tels que les récepteurs de transport nucléaire, la Ran GTPase, les nucléoporines et les protéines de l'enveloppe nucléaire [42]. Cependant, la morphologie nucléaire n'est pas modifiée dans C9ORF72 ALS/FTD [43]. La perte de la nucléoporine NUP50 a été impliquée comme facteur de risque de SLA [44]. Les mutations liées à la perte de la kinase-1 (NEK1) liée à la mitose A (NIMA) dans les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) perturbent également l'architecture nucléaire et l'importation de protéines [45].

Dommages à l'ADN nucléaire 

Les cellules sont très sujettes aux dommages à l'ADN et les insultes surviennent à un rythme de dizaines de milliers. par jour et par cellule [34]. Les mutations somatiques s'accumulent normalement avec le temps et le taux de formation est inversement corrélé à la durée de vie [3 ]. Au cours du vieillissement normal, l'efficacité des mécanismes de réparation de l'ADN diminue, entraînant une accumulation de dommages à l'ADN [35]. En outre, des mutations dans plusieurs protéines de réparation de l’ADN provoquent plusieurs troubles progéroïdes humains, liant directement les déficits de réparation de l’ADN au vieillissement. Les cassures d'ADN double brin (DSB) constituent le type de dommage le plus toxique. Dans les neurones, elles sont réparées principalement par le mécanisme de jonction d'extrémités non homologues (NHEJ), sujet aux erreurs. Les neurones sont également sujets aux dommages oxydatifs de l'ADN, qui sont réparés par réparation par excision de base (BER) [46]. Il existe désormais de nombreuses preuves de dommages à l'ADN dans la physiopathologie de la SLA. Plusieurs protéines centrales à la SLA, notamment notamment C9ORF72, FUS, TDP-43, SOD1, NEK1, C21orf2, la sénataxine et la protéine 1 contenant de la valosine (VCP), sont connues pour fonctionner dans la réparation de l'ADN [47]. Nous et d'autres avons montré que le TDP-43 est recruté dans les foyers γH2AX où il fonctionne dans le NHEJ [48], interagit avec Ku 70 et est impliqué dans la réparation des boucles R [49,  50]. FUS interagit avec l'histone désacétylase 1 (HDAC1) pour réparer les DSB [51 ] et il fonctionne également dans le BER en médiant le recrutement dépendant de PARP1 de XRCC1/DNA Ligase IIIα (LigIII). C21orf72 interagit avec NEK1 et serait impliqué dans la réparation du DSB [52–54]. Le VCP et la sénataxine sont également impliqués dans le maintien de l'intégrité génomique en facilitant la transcription, la réplication de l'ADN et le DDR [55,  56].
Les dommages à l'ADN sont également induits par des formes pathologiques des mêmes protéines dans la SLA [57]. Le mutant TDP-43 de la SLA présente une activité altérée dans NHEJ, ce qui perturbe l'homéostasie de la boucle R et induit une pathologie TDP-43 [48, 58]. La pathologie TDP-43 est associée à une instabilité du génome, englobant des changements d'épissage, des mutations somatiques et des fusions de gènes [ 59]. La perte de TDP-43 dans le noyau est en corrélation avec une accumulation accrue de DSB [60, 61 ].

De même, le mutant FUSR521C associé à la SLA induit des dommages à l'ADN et des défauts d'épissage de l'ARN [62]. La perte de FUS nucléaire altère la ligature de l'ADN en inhibant le recrutement de XRCC1/LigIII [63 ], induisant la formation d'agrégats et la neurodégénérescence [64]. De plus, des variantes d’autres protéines associées à la SLA induisent également des dommages à l’ADN. Les gènes de réparation de l'ADN sont activés en réponse aux dommages à l'ADN causés par les mutations SOD1G93A dans les motoneurones dérivés des iPSC [65]. Les mutations d'hexanucléotides dans C9ORF72 induisent des dommages à l'ADN dans les cellules neuronales et les motoneurones des patients atteints de SLA [66]. Cela a été associé à des déficiences dans la réparation des boucles DSB et R et dans l'ubiquitylation de H2A [67]. Les DPR C9ORF72 poly-glycine arginine (poly-GA) et poly-proline-arginine (poly-PA) induisent des DSB et la phosphorylation de l'ataxie télangiectasie mutée (pATM) [68]. Il existe également des preuves liant les défauts de réparation de l'ADN à la perte des motoneurones.Ercc1Δ/− souris dépourvues de mécanismes de réparation de l'ADN, réparation par excision de nucléotides (NER), réparation de liaisons croisées inter-brins, NHEJ et recombinaison homologue (HR) affichent une perte aberrante des motoneurones, une activation des microglies et des astrocytes, un dysfonctionnement de l'appareil de Golgi, un stress génotoxique et une pathologie NMJ [69]. Cependant, ni la pathologie TDP-43 ni la pathologie FUS n'ont été détectées dans les motoneurones de ces souris, ce qui indique que la perte de Ercc1 à elle seule est suffisante pour induire une pathologie liée à la SLA [69, 70]. Ensemble, ces données impliquent qu'il existe une forte corrélation entre la SLA et les dommages à l'ADN, ce qui soulève la possibilité que le vieillissement normal augmente l'instabilité génomique et donc le risque de neurodégénérescence. Cependant, cela n'a pas été démontré directement.

Dommages à l'ADN mitochondrial 

L'ADN mitochondrial (ADNmt) est particulièrement vulnérable aux mutations somatiques liées à l'âge. s proximité des sites de phosphorylation oxydative et manque de protection par les histones [71 ]. Il accumule les dommages oxydatifs en fonction de l'âge [71]. De plus, bien que les mécanismes de réparation de l’ADNmt ne soient pas aussi bien étudiés que ceux de l’ADN nucléaire, ils semblent moins efficaces [71].
Les mutations de l'ADNm et l'augmentation du stress oxydatif sont impliquées dans les deux phénomènes de vieillissement. et le développement de la SLA [72,  73]. Le TDP-43 de type sauvage et le TDP-43Q331K mutant se localisent dans les mitochondries et déclenchent la libération d'ADNmt à travers le pore de transition de perméabilité mitochondriale [74]. L'accumulation d'ADNmt active ensuite la voie cGAS/STING, induisant une neuroinflammation et une neurodégénérescence [74]. L'ADNmt cytoplasmique est également présent dans la moelle épinière des patients atteints de SLA et dans les motoneurones dérivés des iPSC [ 74]. Par conséquent, ensemble, ces études impliquent que des dommages à l'ADNmt sont présents dans la SLA, bien que cela ne soit pas bien caractérisé.

Attrition des télomères 

Les télomères sont des séquences d'ADN répétitives non codantes (TTAGGG) trouvées aux extrémités distales des chromosomes qui protègent l'intégrité du génome. lors de la réplication. Au cours du vieillissement normal, la longueur des télomères diminue et les rongeurs ayant des télomères courts ou longs présentent respectivement une inhibition ou une prolongation de la durée de vie [3]. Le raccourcissement des télomères est donc l'une des caractéristiques majeures du vieillissement impliquée dans de nombreuses maladies liées à l'âge [ 75]. La transcriptase inverse de la télomérase (TERT) empêche le raccourcissement des télomères en maintenant la longueur des télomères [75], et bien que le raccourcissement des télomères induit une instabilité génomique et des dommages à l'ADN, il est reconnu comme une caractéristique distincte du vieillissement [3].
Une dérégulation de la longueur des télomères a également été décrit dans la SLA. L'inactivation de la télomérase entraîne un raccourcissement des télomères et un phénotype SLA accéléré dans le modèle de souris SOD1G93A [76]. De plus, un raccourcissement des télomères dépendant de l'âge a été détecté dans les motoneurones iPSC de patients C9ORF72 [ 77]. Cependant, une récente étude de séquençage du génome entier a conclu que des télomères plus longs constituent un facteur de risque de SLA et aggravent le pronostic, y compris dans le cerveau [78]. De même, une longueur de télomère plus longue est associée à la FTD [79]. Par conséquent, il est possible que le maintien d’une longueur équilibrée des télomères soit essentiel dans la SLA et que les modifications de la longueur des télomères, à la fois l’allongement et le raccourcissement, soient toutes deux pertinentes pour la neurodégénérescence. En revanche, des études d'association à l'échelle du génome n'ont trouvé aucune association entre la longueur des télomères et la SLA dans les leucocytes, ce qui implique que la longueur des télomères est spécifique au type de cellule [80]. Ainsi, ces résultats contrastés impliquent que davantage d'études sont nécessaires pour caractériser la longueur et l'activité des télomères dans la SLA.

Altérations épigénétiques 

L'épigénétique fait référence aux changements héréditaires dans la régulation de l'expression des gènes, indépendamment de la séquence d'ADN. On sait que de multiples modifications épigénétiques se modifient au cours du vieillissement [81], y compris la méthylation de l'ADN, l'acétylation des histones, le remodelage de la chromatine et la régulation des ARN non codants [81]. Ces altérations affectent la réplication et la réparation de l'ADN, la transcription et l'inactivation des gènes, la division cellulaire et le maintien de la longueur des télomères [81]. La méthylation de l'ADN sur la cytosine est l'une des modifications la plus étudiée en ce qui concerne les modifications épigénétiques.

La chromatine, contenant à la fois de l'ADN génomique et des histones, régule l'accessibilité de la machinerie de transcription et donc l'expression des gènes. Au cours du vieillissement, des altérations de la chromatine se produisent, notamment un remodelage structurel et des modifications de l'architecture de la chromatine, une perte d'histones et des modifications post-traductionnelles des histones. L'acétylation des histones est régulée par les histones acétyltransférases (HAT) et les histones désacétylases (HDAC) [82 , 83]. Une diminution de l'acétylation globale des histones entraîne une dérégulation de l'expression des gènes métaboliques et une homéostasie métabolique [82]. L'hyper-ou hypo-acétylation des histones est régulée par l'homéostasie HAT/HDAC, et un déséquilibre dans ce processus induit des défauts dans la réponse intégrée au stress et les mécanismes de réparation de l'ADN [84]. Les inhibiteurs d'HDAC ont été impliqués comme stratégie thérapeutique pour prévenir le vieillissement [85 ].

Il existe de plus en plus de d'indications à propos du rôle des modifications épigénétiques dans la pathogenèse de la SLA, en particulier en relation avec l'expansion des répétitions C9ORF72. 86]. La méthylation accrue d'un îlot CpG près de la répétition GGGGCC dans le promoteur C9ORF72 diminue l'expression de la protéine C9ORF72 [87]. De plus, la méthylation de l'ADN accélérée par l'âge dans l'île CpG 5' est associée à un phénotype de maladie plus grave, à une apparition précoce et à une courte durée de la maladie chez les patients C9ORF72 [88]. Les histones H3 et H4 subissent une hyper-méthylation du promoteur CpG-island [89] chez les patients SLA et FTD [90 –93]. L'hyperméthylation inhibe également la formation de foyers d'ARN et l'agrégation de DPR dans la SLA [94]. Moins de méthylation nucléaire de 5-méthylcytosine (5mC) et de 5hmC a été détectée dans les motoneurones inférieurs présentant une pathologie TDP-43 par rapport à ceux dépourvus de pathologie [95]. De plus, les motoneurones dérivés d'iPSC provenant de variantes FUS associées à la SLA expriment plus d'ADN méthyltransférases et présentent plus de méthylation dans la région promotrice de FUS  [96]. Des études menées sur des souris SOD1G93A ont également identifié une méthylation aberrante de l'ADN et de l'ARN (augmentée ou diminuée) dans la moelle épinière et les muscles squelettiques par rapport aux souris témoins [97].

Des altérations épigénétiques de la chromatine sont également décrites dans la SLA. Un complexe de remodelage de la chromatine, le complexe de facteurs associés au gène 1 neuronal Brahma (Brg1) (nBAF), qui dans les neurones régule la différenciation, l'expansion dendritique et la fonction synaptique, manquait dans les motoneurones en culture exprimant le FUSR521G ou TDP- associé à la SLA. 43G348C [98]. L'expression du type sauvage TDP-43 perturbe également la dynamique de la chromatine en raison d'un fonctionnement altéré de l'enzyme de remodelage de la chromatine CHD2 chez Drosphilie [99]. L'homéostasie HAT/HDAC est altérée dans le cerveau et la moelle épinière des patients FUS-ALS [ 84]. L'inhibition de l'HDAC à l'aide de l'ACY-738 rétablit l'acétylation globale des histones, améliore la survie et réduit les anomalies métaboliques dans un modèle murin surexprimant le FUS de type sauvage [100]. Les inhibiteurs d'HDAC ont été examinés de manière approfondie dans des modèles de SLA (souris SOD1G93A, modèles de souris FUS et C9ORF72 (détaillés plus en détail dans la section "Interventions thérapeutiques pour le vieillissement et les maladies liées au vieillissement") [85, 101].

Perte de protéostasie 

L'homéostasie des protéines, ou « protéostasie », fait référence au réseau dynamique de processus qui régulent la machinerie de synthèse, de repliement, de trafic et de dégradation des protéines [102]. La protéostasie dépend du bon fonctionnement des chaperons moléculaires, de l'autophagie, du système du protéasome de l'ubiquitine (UPS) et de la dégradation associée au réticulum endoplasmique (ER) (ERAD). La perte de protéostase se produit si ces mécanismes de contrôle de la qualité des protéines échouent, ce qui peut entraîner l'accumulation de protéines mal repliées ou agrégées [103]. Au cours du vieillissement normal, l’efficacité de la protéostase diminue et l’accumulation qui en résulte de protéines mal repliées endommagées et agrégées est une caractéristique clé du vieillissement et de la neurodégénérescence. Les agrégats de lipofuscine – des granules composés de protéines et de lipides mal repliés en tant que sous-produit de la digestion lysosomale – s'accumulent également dans les motoneurones au cours du vieillissement normal [104–106]. Les protéines peuvent également être modifiées post-traductionnellement au cours du vieillissement par des dommages oxydatifs causés par des espèces réactives de l'oxygène (ROS) ou des sucres, et la modification ultérieure entraîne la formation de produits finaux de glycation avancée (AGE)[107]. Le taux de traduction des protéines diminue avec l'âge, et un allongement ralenti de la traduction induit un mauvais repliement des protéines et un vieillissement [108]. L'effondrement de la protéostasie fait référence à la panne ou à la défaillance de la machinerie cellulaire responsable du maintien de l'homéostasie des protéines et est impliqué comme un facteur important du vieillissement cellulaire chez l'homme [103, 109].

L'expression de protéines chaperons telles que les protéines de choc thermique (HSP ) diminue avec le vieillissement [110], ce qui implique que Le repliement des protéines devient altéré avec l’âge. L'administration de HSP70 humaine recombinante à des souris retarde la sénescence, améliore l'activité du protéasome et les fonctions cognitives, réduit les taux de lipofuscine cérébrale et prolonge la durée de vie [111]. Nourrir les jeunes mouches des fruits avec des AGE et de la lipofuscine inhibe l'UPS, ce qui accélère le vieillissement et réduit la durée de vie [112]. De même, un autre chaperon, l'oxydoréductase protéine disulfure isomérase (PDI), protège contre le vieillissement cellulaire dans plusieurs modèles, notamment les cellules souches mésenchymateuses humaines sénescentes réplicatives (hMSC RS), les hMSC HGPS, les hMSC du syndrome de Werner (WS) et les hMSC primaires humaines [113]. De plus, la stabilisation de la protéostase dysfonctionnelle à l'aide du chaperon chimique 4-phényl butyrate (PBA) améliore le comportement cognitif et inhibe le vieillissement [114].
La SLA pathologique se caractérise par des agrégats de protéines mal repliés  implique fortement des défauts de protéostase en physiopathologie [102]. La dérégulation de la plupart des mécanismes de protéostase et de contrôle de la qualité des protéines est également bien décrite dans la SLA, notamment des défauts de l'autophagie, de l'UPS, du transport ER-Golgi et de l'ERAD [102]. De nombreux chaperons moléculaires sont également dérégulés dans la SLA, notamment les protéines PDI et les HSP [102]. Les protéines PDI ont également été associées à la SLA en tant que mécanisme de protection et facteur de risque génétique [115–118].

La formation de granules de stress (SG) est de plus en plus reconnue dans le maintien de la protéostasie [119]. Les SG sont des organites cytoplasmiques sans membrane (également appelés condensats biomoléculaires) composés de protéines et d'ARN [120–123]. Fonctionnellement, ils sont impliqués dans le stockage des biomolécules et comme emplacements de tri de l'ARNm pour réguler la traduction et la stabilité de l'ARNm [124, 125]. La formation de SG est régulée par séparation de phase liquide (LLPS), le processus par lequel les protéines et les acides nucléiques en solution se séparent en gouttelettes liquides (semblables aux gouttelettes d'huile qui se forment dans l'eau) [126]. Les SG s'assemblent et se désassemblent en réponse à des conditions exogènes ou environnementales, favorisant ainsi la survie lors d'un stress cellulaire [127]. La LLPS est pilotée par des protéines avec des domaines intrinsèquement désordonnés, qui incluent des protéines mal repliées associées à la SLA, y compris le TDP. -43 et FUS [128]. Des études récentes ont montré que les SG séquestrent les protéines mal repliées, les empêchant de s'accumuler dans le noyau ou le cytoplasme, maintenant ainsi la protéostase [119].
Cependant, les SG anormaux perturbent la protéostase et, au cours du vieillissement normal, les défauts de régulation du montage/démontage normal et de la dynamique des SG sont liés à la perte de protéostasie [33].
Les SG sont présents dans les agrégats pathologiques de la SLA. De plus, ils sont impliqués dans la formation d'inclusions protéiques mal repliées via la nucléation de ces agrégats [ 129]. Le TDP-43 se localise dans les SG en présence de stress ER, de stress oxydatif, de stress mitochondrial, de stress osmotique et d'inhibition du protéasome [49, 130–134]. La variante SOD1G93A associée à la SLA se localise avec les SG, contrairement à la SOD1 de type sauvage [135, 136] . La colocalisation des agrégats TDP-43 et des marqueurs SG a été détectée dans les tissus de patients SLA [120, 130 , 137,  ;138], bien que les études cellulaires n'aient pas pu détecter co-localisation entre le mutant TDP-43 A315T, M337V et les SG dans des conditions de stress [139, 140 ]. De même, une colocalisation entre le FUS R495X et les SG mutants de la SLA a été rapportée dans des lignées cellulaires, des neurones primaires et des tissus humains [137, 141–145].

Macroautophagie dérégulée 

L'autophagie est un processus catabolique responsable de la dégradation et du recyclage des composants cellulaires. La macroautophagie est le principal type d'autophagie, qui implique la formation de vésicules à double membrane, ou autophagosomes. La dérégulation de la macroautophagie est bien décrite dans le vieillissement et a récemment été classée comme une caractéristique distincte de la protéostase, car les organites et les composants cellulaires non protéiques sont également sujets à la macroautophagie [3]. On sait que l'expression des gènes liés à l'autophagie, notamment ATG5, ATG7 et OPTN, diminue avec l'âge [146, 147]. Cela entraîne l'accumulation d'agrégats de protéines et d'organites dysfonctionnels au cours du vieillissement [146]. De plus, la stimulation ou l’activation de l’autophagie augmente la durée de vie et la durée de vie des individus. les humains et les organismes modèles [146]. L'autophagie est également réduite dans les échantillons musculaires obtenus auprès de patients âgés [148]. L'élimination du gène 7 lié à l'autophagie (ATG7) chez la souris entraîne une atrophie musculaire accrue, une inflammation musculaire, une structure anormale et une durée de vie réduite [148].
La macroautophagie dérégulée est impliqué dans la neurodégénérescence dans la SLA [149] et la SLA -variantes associées dans C9ORF72, SOD1, TARDBP, TBK1, FUS, FIG4, OPTN, UBLN2, SQSTM1, CHMP2B, ALS2 dérégulent la macroautophagie [150]. Lorsque l'autophagie est inhibée génétiquement ou pharmacologiquement, le vieillissement est accéléré et la toxicité des motoneurones est accrue dans la SLA [146, 151]. L'autophagie joue également un rôle essentiel dans l'élimination des agrégats de protéines associés à la neurodégénérescence dans la SLA [152]. Une activation accrue des protéines de l'autophagie est détectée chez les souris transgéniques SOD1G93A [153 ]. De même, la progestérone est neuroprotectrice grâce à l'activation de l'autophagie chez les souris SOD1G93A [154]. C9ORF72 lui-même interagit avec le complexe Rab1a et Unc-51-like kinase 1 (ULK1) pour initier l'autophagie via la formation d'autophagosomes [155] et la perte de C9ORF72 altère l'autophagie [156, 157]. Les DPR C9ORF72 co-localisent avec l'inclusion d'inclusions p62-positives, ce qui suggère que les DPR sont ciblés pour élimination par l'UPS et/ou l'autophagie [158]. La mutation TDP-43A315T active le stress du RE et induit l'autophagie pour éliminer les agrégats de protéines mal repliés [159 ].

Caractéristiques antagonistes du vieillissement dans la SLA

Sénescence cellulaire 

La sénescence est impliquée comme une caractéristique importante et un moteur du processus de vieillissement. De nombreuses études ont montré que la sénescence régule les phénotypes associés à l'âge et est présente dans les maladies liées à l'âge [160, 161]. Les cellules sénescentes étaient auparavant considérées comme nocives car leur élimination prolonge la durée de vie des souris [ 162]. Cependant, des études plus récentes sur le foie ont montré que les cellules sénescentes ont un impact positif sur le vieillissement en bonne santé et la durée de vie et pourraient jouer un rôle fonctionnel important dans le vieillissement [163]. Dans les cellules en cycle, la sénescence est caractérisée par un état d'arrêt éternel du cycle cellulaire bien qu'elles restent métaboliquement actives [164]. Les dommages à l'ADN dans le noyau (principalement sous forme de DSB) et le raccourcissement des télomères sont des caractéristiques clés de la sénescence [165–169]. Le DDR associé à la sénescence implique ATR, ATM et p53, qui induit l'activation des inhibiteurs de kinases dépendant de la cycline p16, p21 et p27 et une hyperphosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), qui entraîne le retrait du cycle cellulaire [170].
La sénescence est induite par divers stimuli endogènes et exogènes, notamment le stress oxydatif, la neuroinflammation, l'activation oncogène, l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs et le dysfonctionnement mitochondrial [168, 171]. Pendant la sénescence , les cellules subissent plusieurs modifications phénotypiques, notamment de profondes modifications de la chromatine et du sécrétome, ainsi que l'activation du suppresseur de tumeur [172]. Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) est une caractéristique importante de la sénescence qui induit une inflammation via l'accumulation de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance [173]. Par conséquent, les cellules sénescentes peuvent induire des altérations significatives du microenvironnement cellulaire via SASP, ce qui peut aggraver l'inflammation [174]. On pense que les microglies de la substance blanche sont le principal type de cellules subissant une sénescence dans le SNC au cours du vieillissement [ 175].
Les neurones étant post-mitotiques, ils ne subissent pas de sénescence « réplicative » classique, on pensait donc à l’origine que ce mécanisme était limité aux cellules en division. Cependant, les neurones expriment des marqueurs de sénescence, la SASP est présente dans le cerveau vieillissant et des découvertes récentes ont révélé que les neurones subissent un processus similaire à la sénescence en réponse au stress (« sénescence prématurée induite par le stress ») [170, 176–179]. Par conséquent, la sénescence des neurones vieillissant normalement peut compromettre leur viabilité et augmenter leur vulnérabilité à des agressions supplémentaires [ 180]. Cependant, notre compréhension de la sénescence des neurones reste limitée [181].
La sénescence a été décrite dans la SLA, bien qu'elle ait été détectée principalement dans les cellules gliales. Dans la moelle épinière lombaire de rats SOD1G93A symptomatiques, des microglies présentant des caractéristiques de sénescence ont été détectées [ 174]. Des marqueurs de sénescence, notamment la perte de l'expression de la lamine nucléaire B1 et une augmentation significative de p16INK4a, p53, de la métalloprotéinase-1 matricielle (MMP-1) étaient présents par rapport aux rats transgéniques non transgéniques ou asymptomatiques [174]. Il est intéressant de noter que d’autres types de cellules de la moelle épinière lombaire dégénérative, notamment les motoneurones ChAT-positifs et les astrocytes exprimant GFAP, présentaient également une coloration nucléaire p16INK4a. De même, dans les astrocytes générés à partir d'iPSC d'individus atteints de SLA sporadique et de patients ALS-C9ORF72, il y a eu une augmentation significative de l'expression des marqueurs de sénescence [182]. Le cerveau des patients atteints de SLA présente également un nombre élevé d'astrocytes sénescents [183 ].
Les cellules satellites sont des cellules souches adultes des muscles squelettiques qui résident entre les fibres musculaires et les membranes basales et qui s'auto-répliquent et/ou se différencient en nouvelle forme de nouvelles fibres musculaires suite à une blessure [184] . Une sénescence a été rapportée dans ces cellules chez des souris gériatriques, entraînant un arrêt de la régénération des fibres musculaires [ 185]. L'inactivation de l'homologue de la région 1 d'insertion Mo-MLV du lymphome B (Bmi1) entraîne des phénotypes de type sénescence dans les jeunes cellules satellites [185]. Protéine arginine méthyltransférase 7 (PRMT7) [186] est associée à la capacité de régénération musculaire et son expression diminue en fonction de l'âge [ 187]. Une diminution de la masse musculaire squelettique, une altération de la régénération des cellules satellites et une sénescence prématurée ont été détectées chez des souris knock-out PRMT7 [186]. Ensemble, ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle la sénescence joue un rôle dans le développement de la SLA, bien que cela ne soit pas bien caractérisé [182].

Dysfonctionnement mitochondrial 

Les mitochondries sont des organelles multifonctionnelles associées depuis longtemps au vieillissement. Ils constituent les principales sources d'énergie de la cellule, et régulent également l'immunité innée, l'inflammation et l'apoptose [188 ]. Au cours du vieillissement, les fonctions mitochondriales sont altérées par des défauts du potentiel membranaire, une diminution de la capacité respiratoire, une production accrue de radicaux libres, une réduction du renouvellement et de la dynamique, ainsi que par l'accumulation de mutations dans l'ADNmt [73, 188].
Le dysfonctionnement mitochondrial est largement décrit dans la SLA [73, 188, 189]. Des déficiences du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale sont présentes dans les motoneurones obtenus à partir de coupes de moelle épinière lombaire de patients SLA sporadiques [106, 190 ]. Une diminution du potentiel de membrane mitochondriale est présente dans les motoneurones humains dérivés de C9ORF72 et du mutant TDP-43M337V dérivés de CSPi [ 191] et fibroblastes [192]. L'haploinsuffisance de C9ORF72 altère la bioénergétique et la fonction des mitochondries, ainsi que l'expression des complexes de chaînes de transport d'électrons [193, 194]. La surexpression des DPR C9ORF72 (en particulier poly-GR) induit des dommages à l'ADN mitochondrial, perturbe le potentiel de la membrane mitochondriale et augmente la production de ROS [195]. Poly-GR se lie à l'ATP synthase mitochondriale Atp5a1, induisant des défauts dans la structure et la morphologie des mitochondries [ 196]. Une accumulation anormale de mitochondries est présente dans les motoneurones de la moelle épinière des souris transgéniques mutantes TDP-43A315T et SOD1G93A [197] et un dysfonctionnement des mitochondries et des anomalies de transport sont présents dans les cellules exprimant le mutant SLA TDP-43Q331K, M337V [198–200] et mutant SOD1G93A, G85R [201]. Mutations dans UBQLN2P497S [202] et FUSR514G  induisent également des anomalies mitochondriales [203]. La SOD1 oxydée liée à la SLA déclenche un dysfonctionnement mitochondrial et une sénescence cellulaire, ce qui accélère encore le vieillissement, établissant ainsi un lien plus direct entre le stress oxydatif, la SLA et le vieillissement[204]. Ensemble, ces résultats suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial est étroitement associé aux principales protéines pathologiques de la SLA.

Détection des nutriments dérégulée 

Au cours du vieillissement, on observe un déclin des principales voies de signalisation métabolique liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [210], impliquant les facteurs de croissance adrénergiques, dopaminergiques, insuline/insuline-like. 1 (IGF1), protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), voies sirtuine (SIRT) et mTOR. L'IGF-1 est le principal médiateur de l'action de l'hormone de croissance (GH) qui module le métabolisme des glucides via l'insuline. Le vieillissement entraîne une réduction des taux d'IGF-1 et de GH [205], y compris dans le cerveau [206 ]. L'AMPK est un capteur de l'état énergétique cellulaire et son activation rétablit l'équilibre énergétique. De plus, une activité réduite de l'AMPK est impliquée dans le vieillissement [207]. mTOR, une sérine-thréonine protéine kinase, est un régulateur négatif du vieillissement qui favorise la SASP [208]. Chez la levure, les vers et les mouches, le blocage de mTORC1 prolonge la durée de vie [209 ].
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD +) est un coenzyme central au métabolisme énergétique et un cofacteur essentiel dans les réactions redox cellulaires et les activités SIRT [211]. Il influence la réparation de l'ADN, le remodelage de la chromatine et la sénescence, et des niveaux réduits de NAD +  sont détectés au cours du vieillissement [ 212, 213]. Les SIRT sont une famille de sept protéines qui régulent la survie et le métabolisme des cellules/tissus et possèdent de nombreuses fonctions associées au vieillissement. Cela inclut la réparation de l'ADN et la stabilité du génome, la sénescence et la fonction mitochondriale, et ils inhibent le stress oxydatif, l'inflammation et l'apoptose [214, 215]. SIRT-1, 2, 3 et 6 augmentent également la durée de vie d'espèces allant des mouches des fruits aux mammifères [ 216–218 ]. L'expression de SIRT1 diminue avec le vieillissement, donc une expression élevée des SIRT peut protéger contre les événements liés à l'âge [219].
Les changements dans les voies métaboliques sont associés à l'hétérogénéité et aux diverses caractéristiques cliniques de la SLA. L'inhibition de mTOR chez les souris transgéniques mutantes SOD1G93A accélère la progression de la maladie et augmente la dégénérescence des motoneurones [220 ]. Cependant, l'inhibition de mTOR est protectrice dans un modèle de souris transgénique impliquant une surexpression de TDP-43 de type sauvage spécifique aux neurones [ 221]. La surexpression de l'IGF-1 dans les motoneurones primaires protège contre la toxicité induite par le glutamate dans la SLA [ 222]. L'activation de l'AMPK a été détectée dans les motoneurones de patients atteints de SLA ainsi que dans la moelle épinière de souris SOD1G93A [223]. Une dérégulation du SIRT a été décrite dans la SLA [224 –226] et acétylation de la lysine-136 sensible à SIRT1 entraîne le LLPS et l'agrégation pathologique du TDP-43 [227, 228]. L'activation de SIRT-1 a été étudiée thérapeutiquement à l'aide du resvératrol, qui a initialement montré des effets prometteurs en améliorant la déficience motrice et en prolongeant la durée de vie chez les souris SOD1G93A [229]. Cependant, il a échoué lors des essais cliniques [230] .

Critères intégratifs et ALS

Communication intercellulaire altérée 

Les cellules peuvent communiquer entre elles soit par des interactions physiques directes, soit par des intermédiaires tels que des vésicules extracellulaires (VE) qui agissent comme messagers intercellulaires. Au cours du vieillissement normal, la qualité de la communication entre les cellules diminue progressivement, ce qui a un impact sur plusieurs processus liés à la SLA. Ceux-ci sont abordés dans les sections ci-dessous.

Sénescence et communication intercellulaire 

Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives et peuvent communiquer avec les cellules voisines et influencer leur comportement via la signalisation paracrine [231]. La sénescence est également un élément important de la communication intercellulaire et du vieillissement [232] via SASP [233 ]. En plus de la sécrétion de molécules pro-inflammatoires, les cellules sénescentes communiquent également avec d'autres cellules via des ponts intercellulaires liés à la membrane ou des « nanotubes tunnels », qui facilitent les connexions physiques directes entre les cellules [234]. Le rôle de la sénescence dans le vieillissement et la SLA est décrit dans le Section caractéristiques intégratives et SLA.

Neuroinflammation et inter- communication cellulaire entre les cellules gliales et les neurones 

Au sein du SNC, les neurones, les astrocytes, les microglies et les oligodendrocytes doivent normalement communiquer entre eux et avec l'environnement pour maintenir homéostasie. La santé et la viabilité des motoneurones reposent sur une communication efficace avec les cellules gliales et les muscles squelettiques [ 235, 236].
La SLA est une maladie non autonome cellulaire et une communication intercellulaire extrinsèque entre les motoneurones, les microglies, les oligodendrocytes et les astrocytes. est impliqué dans la physiopathologie. Cela se produit par des altérations du soutien des facteurs trophiques aux motoneurones, des facteurs de signalisation qui ont un impact sur les récepteurs des cellules gliales et des changements dans les interactions directes de cellule à cellule [236]. L'administration intrathécale de LCR provenant de patients atteints de SLA chez des souris réduit l'expression des facteurs trophiques BDNF, du facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) et de l'IGF-1 [237]. Les cytokines pro-inflammatoires et le TNF-α et le ligand Fas (FASL) déclenchant l'apoptose produits par les microglies et les astrocytes activés induisent des dommages aux motoneurones [238, 239]. Les neurones corticaux de souris traités avec des astrocytes dérivés d'iPSC provenant de patients C9ORF72 présentent une augmentation du stress oxydatif et de la neurotoxicité [182]. Les oligodendrocytes dégénératifs et morphologiquement altérés sont considérablement augmentés chez les souris mutantes SOD1G93A et sont entourés de microglies activées en cluster [ 240]. Les astrocytes dérivés de la SLA familiale post-mortem (SOD 1A4V) et du cerveau des patients atteints de SLA sporadique sont toxiques pour les motoneurones, mais cela est atténué en réduisant l'expression de la SOD1 dans les astrocytes [241]. Dans le modèle de souris mutantes SOD1G93A, les astrocytes sénescents présentent moins de soutien aux motoneurones. De plus, les niveaux d'IL-6 augmentent dans les astrocytes des modèles de rongeurs SOD1G93A qui recrutent des cellules immunitaires pour éliminer les cellules sénescentes [242,  243].

Vésicules extracellulaires et communication intercellulaire 

Les EV sont de minuscules structures liées à une membrane, dont la taille varie généralement de 50 à 1 000 nm [244]. Ils contiennent à la fois des protéines et de l'acide nucléique et sont libérés par divers types de cellules dans des conditions physiologiques et pathologiques [244]. Les ARN extracellulaires (exARN) sont d'importants médiateurs de communication de cellule à cellule qui sont sécrétés sous forme d'EV ou dans un complexe avec des protéines de liaison à l'ARN (RBP)[245]. Les véhicules électriques associés à la sénescence sont impliqués dans le DDR et le SASP [246, 247]. Les niveaux d'EV changent au cours de la sénescence et du vieillissement, bien que leur augmentation ou leur diminution soit controversée [248–250].
Les exARN et les véhicules électriques sont également impliqués dans la pathogenèse de la SLA. Certains exARN, notamment l'ARNm, le microARN et l'ARN circulaire, sont présents dans les exosomes et, comme ils sont dérégulés dans la SLA, ils ont été proposés comme biomarqueurs potentiels [174, 175] [251 ] (la dérégulation de l'ARN dans la SLA est examinée plus en détail dans le 'Défauts dans le dysfonctionnement de l'ARN section). Des souris transgéniques SOD1G93A libèrent des astrocytes-dEV dérivés contenant SOD1G93A mutant qui se transfèrent aux neurones spinaux et déclenchent sélectivement la mort [252]. Les microvésicules isolées de patients SLA contiennent des niveaux plus élevés de protéines pathologiques (SOD1, TDP-43, FUS) par rapport aux témoins, contrairement aux exosomes, bien que la taille moyenne des deux types d'EV soit plus grande dans la SLA que celle des témoins [253].
On sait que les protéines mal repliées se transmettent entre les cellules de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives, en particulier la SOD1 [254, 255]. Plusieurs études ont décrit les caractéristiques « de type prion » de la SOD1 mal repliée, notamment sa capacité à se transférer entre les cellules et à provoquer le mauvais repliement de la SOD1 de type sauvage dans les cellules [256] et in vivo [257]. La transmission d'agrégats toxiques via les véhicules électriques n'est pas bien comprise [244 ]. La SOD1 mal repliée, qu'elle soit de type sauvage ou les variantes associées à la SLA A4V, G93A, G127X, sont sécrétées sous forme d'EV dans les cellules NSC-34 et HEK [254]. Les astrocytes et les neurones constituent les principales sources d'EV in vivo contenant de la SOD1 mal repliée dans la moelle épinière des souris transgéniques SOD1G93A et des patients SOD1-ALS [258]. De même, un comportement « de type prion » pour le TDP-43 a été décrit chez la souris [ 259, 260]. D'autres études ont démontré que des mécanismes à la fois dépendants et indépendants des exosomes sont impliqués dans la transmission intercellulaire du TDP-43 [261]. De même, les DPR C9ORF72, poly-GA, poly-GP, poly-GR et poly-PA se transmettent de cellule à cellule par des mécanismes dépendants et indépendants des exosomes [262].

Neuroinflammation et vieillissement 

L'inflammation augmente considérablement au cours du vieillissement normal, tant au niveau systémique que dans le système nerveux (neuroinflammation). Les cellules sénescentes contribuent également à l'environnement inflammatoire persistant via SASP [162], et leur accumulation entraîne une inflammation soutenue [263 ]. Les inflammasomes, complexes protéiques multimériques qui activent la caspase inflammatoire 1, font partie intégrante du système immunitaire inné qui s'active au cours du processus de vieillissement [264]. Cela inclut l'inflammasome de la protéine 3 du récepteur de type nucléotide oligomérisation (NOD) (NLRP3) [265].
La neuroinflammation joue un rôle important dans le vieillissement du SNC et les conditions pathologiques associées [266]. Au cours du vieillissement, les microglies et les astrocytes activés présentent des morphologies altérées et produisent des cytokines pro-inflammatoires, conduisant à une neuroinflammation [ 267–269 ]. Lorsqu’ils sont activés, les astrocytes peuvent présenter des phénotypes neurotoxiques, pro-inflammatoires (A1) ou neuroprotecteurs et anti-inflammatoires (A2). De même, les microglies présentent à la fois des états inflammatoires et anti-inflammatoires, respectivement M1 et M2. Séquençage de l'ARN des astrocytes dérivés du cerveau tout au long de la vie des souris [270 , 271] révélé régulation positive des gènes du phénotype A1 associés à la neuroinflammation [271], reliant les astrocytes aux troubles cognitifs au cours du vieillissement. Les souris sont protégées de l'astrogliose réactive liée à l'âge en l'absence de cytokines pro-inflammatoires microgliales, ce qui suggère que les microglies sont responsables de l'initiation du système neuronal. inflammation qui survient avec le vieillissement [271]. Cependant, les astrocytes exercent des effets néfastes sur les microglies au cours du vieillissement, altérant leurs capacités phagocytaires, entraînant un état pro-inflammatoire prolongé [272].
La neuroinflammation est bien décrite dans la SLA humaine et dans les modèles animaux [ 273]. L'infiltration de lymphocytes périphériques, de cellules tueuses naturelles (NK) et de macrophages, ainsi que l'activation des astrocytes et des microglies et la production excessive de cytokines inflammatoires, sont présentes chez les humains et les souris [274]. Il est intéressant de noter que l'analyse transcriptomique de la moelle épinière de souris SOD1G93A a révélé un chevauchement significatif (transcriptions partagées à 90 %) entre les modèles d'expression génique associés au vieillissement normal et à la SLA, en particulier l'inflammation et l'activation du système immunitaire [219]. L'inflammasome NLRP3, ainsi que l'expression de la caspase-1, de l'IL-1β, de l'IL-18 et de NFκB, sont augmentés chez le rat transgénique SOD1G93A [275]. Dans les astrocytes de la moelle épinière de souris SOD1G93A [276] et chez les patients SLA sporadiques, des taux élevés de NLRP3, une protéine de type speck associée à l'apoptose contenant un domaine de recrutement de la caspase-1 (ASC), de l'IL18 et de la caspase 1 active, sont présents [277]. Les microglies chez les souris SOD1G93A et TDP-43Q331K SALS mutantes et de type sauvage expriment NLPR3, ce qui correspond à une expression élevée des composants de l'inflammasome in vivo [265]. Le TDP-43 se lie aux récepteurs CD14 des microglies, des macrophages et des monocytes, activant le NFκB et stimulant l'inflammasome NLRP3 [278]. Chez les rats SOD1G93A, la progression de la paralysie était liée à la neuroinflammation et à la toxicité des motoneurones via la microglie [174]. Il existe des preuves des effets neuroprotecteurs et neurotoxiques des astrocytes et des microglies dans la SLA (examinés dans Clarke et al. 2020) [279, 280].

Épuisement des cellules souches 

Les cellules souches ont des capacités d'auto-renouvellement et de multi-différenciation et régénèrent ainsi la croissance des tissus au cours du vieillissement. Les cellules souches neurales (NSC) sont responsables de la production de neurones pendant le développement prénatal et du maintien du système nerveux tout au long de la vie adulte [281, 282 ]. Cependant, au cours du vieillissement, la fonctionnalité et la capacité de régénération des NSC se détériorent. Cet épuisement des cellules souches peut être induit expérimentalement par une régulation positive des dommages à l'ADN, une altération des mécanismes de réparation de l'ADN, une diminution de la capacité de régénération, des altérations épigénétiques, une instabilité génomique accrue, une altération de l'homéostasie des protéines, des mitochondries dysfonctionnelles et la sénescence [290]. Plusieurs études ont identifié des moyens possibles d'améliorer la fonction des cellules souches au cours du vieillissement, par exemple en augmentant les niveaux des facteurs de transcription FOXO4, HSP70 [290], ou bien en exposant du sang jeune à des animaux âgés par parabiose hétérochronique [288].
Une méta-analyse de onze études ont démontré que l'isolement et la transplantation de NSC du SNC dans la moelle épinière de souris transgéniques mutantes SOD1G93A ralentissaient la progression de la maladie [281]. Cela était lié à l'amélioration de la production de facteurs neurotrophiques, à la réduction de la neuroinflammation et à la préservation de la fonction neuromusculaire [281]. La régénération et le renouvellement des cellules souches âgées peuvent être bénéfiques sur le plan thérapeutique dans les maladies neurodégénératives, notamment la SLA, bien que cela n'ait pas été bien étudié.

Dysbiose 

Il est désormais reconnu que le microbiome intestinal joue un rôle essentiel dans la santé et bien-être [3], y compris le vieillissement [ 4, 5], et il est façonné par la génétique, l'âge, le stress, la maladie, les médicaments, l’alimentation et l’environnement. Cependant, le microbiome est dérégulé dans de nombreuses conditions pathologiques, ce que l'on appelle la « dysbiose » [3]. La plupart des micro-organismes intestinaux sont des bactéries impliquées dans le métabolisme, la défense contre les agents pathogènes, le développement du système immunitaire et la synthèse des vitamines, des acides gras à chaîne courte et d'autres métabolites [3]. Il est important de noter que le microbiome interagit avec le SNC via l'axe intestin-cerveau, le réseau bidirectionnel reliant le système nerveux entérique au SNC [2].
Le microbiome intestinal s'établit pendant l'enfance. Bien qu'il présente une diversité significative entre les individus, [3 ] au cours du vieillissement normal, des modifications dans la composition du microbiote intestinal et une diversité réduite des espèces sont associées à une fragilité, à des fonctions cognitives, à des symptômes dépressifs et à des processus inflammatoires [3]. De plus, des modèles murins de progeria et de patients atteints de progeria atteints de HGPS ou du syndrome de Nestor-Guillermo progeria (NGPS) présentent une dysbiose, caractérisée par la perte et le gain d'espèces spécifiques [36]. La transplantation de microbiote fécal entre des souris sauvages et des souris progeria confirme l'existence d'un lien étroit avec la durée de vie/santé [37, 38] et dans le maintien de la santé cérébrale et de l'immunité pendant le vieillissement [11]. De même, l'administration de métabolites du microbiote intestinal améliore les pathologies liées à l'âge chez la souris [2, 3 ]. Collectivement, ces résultats suggèrent que le vieillissement est étroitement associé à la dysbiose.
La dysbiose est également liée à la neurodégénérescence dans la SLA. La dérégulation du microbiome intestinal est en corrélation avec la gravité de la maladie chez les souris transgéniques mutantes SOD1G93A et chez les patients humains [283]. Le butyrate de sodium est un métabolite bactérien produit dans l'intestin par Butyrivibrio fibrisolvens, et des niveaux réduits de cet organisme ont été détectés chez la souris SOD1G93A [284]. Une perméabilité intestinale accrue aux toxines a également été détectée [284 ] et le traitement des souris SOD1G93A avec du butyrate a également retardé la perte de poids et amélioré la survie [285. ], ce qui implique que les interventions visant à restaurer le microbiome intestinal peuvent prolonger la durée de vie et la durée de santé dans la SLA. Des altérations du microbiote intestinal ont également été détectées chez des souris mutantes C9ORF72 [286], et le C9ORF72 lui-même s'est avéré inhiber les réponses inflammatoires systémiques et neuronales induites par les bactéries intestinales [286]. Ensemble, ces études impliquent que le microbiome intestinal contribue à la fois au vieillissement et à la pathogenèse de la SLA.

Défauts dans les fonctions de l'ARN 

Les défauts du métabolisme de l'ARN ne sont pas considérés comme une caractéristique du vieillissement [3], mais il a été proposé qu'ils soient désignés comme tel, étant donné les preuves croissantes soulignant leur importance pour le vieillissement [287]. Étant donné que les cellules vieillissantes perdent leur capacité à maintenir le métabolisme de l'ARN [288] et un métabolisme dysfonctionnement de l'ARN est fortement impliqué dans la physiopathologie de la SLA [289 ], nous considérons ici cela comme une caractéristique du vieillissement qui est discutée en relation avec la SLA.
Le milieu d'ARN au sein d'une cellule est constitué d'ARN messagers codants ( ARNm) et les ARN non codants (ARNnc), qui interagissent tous deux avec les protéines de liaison à l'ARN (RBP) au sein des complexes ribonucléoprotéiques (RNP). Les RBP jouent des rôles importants dans le métabolisme de l'ARN, notamment l'épissage alternatif du pré-ARNm, le transport et la stabilité, qui sont affinés par la modulation de leur propre expression et de celle d'autres RBP [290]. Ils sont également impliqués dans la modulation de la dynamique du SG par interaction avec les ARN cytoplasmiques et autres RBP. La dérégulation des RBP induit également un dysfonctionnement métabolique, le vieillissement et la sénescence [291 ].
Le transcriptome de la cellule vieillissante entraîne des changements globaux dans l'expression des gènes  avec une régulation négative des gènes liés à l'oxydation. respiration, traduction des protéines et signalisation de la croissance, et régulation positive des gènes liés à l'immunité innée, à l'inflammation et aux dommages à l'ADN [292–296]. Les multiples couches de traitement qui déterminent l'expression des gènes, y compris la modification de l'ARNm telle que l'épissage, le coiffage et la polyadénylation, l'exportation, la localisation, le renouvellement et la traduction de l'ARN, sont affectées par le vieillissement et la SLA [297]. Chez plusieurs espèces, y compris les humains et les souris, le vieillissement entraîne des transcriptions d'ARN plus courtes dans près de 80 % des tissus, perturbant l'équilibre des transcriptions d'ARN longues et courtes [297].
Les voies de signalisation qui contrôlent les alternatives l'épissage font partie des processus les plus dérégulés du vieillissement normal [292, 298] et la sénescence [287, 299]. Des taux plus élevés d'épissage alternatif, y compris le rétro-épissage et la formation d'ARN circulaire, une qualité de transcription réduite et des mésappariements avec les séquences du génome sont également détectés au cours du vieillissement [296]. De plus, au cours du vieillissement naturel, des sites d’épissage cryptiques se révèlent. Il s'agit de séquences dans les introns qui s'incorporent dans la transcription lors de l'épissage, entraînant un codon d'arrêt prématuré et une perte de fonction de la protéine associée [300].
Le transcriptome vieillissant peut en outre être influencé par une altération de l'ARN. activité polymérase II (Pol II) [296,  301]. La vitesse d'élongation de l'ARN polymérase II dans les introns augmente avec l'âge dans plusieurs modèles cellulaires et animaux et échantillons humains [296]. En revanche, le blocage de Pol II au niveau des sites de dommages à l'ADN augmente avec l'âge, ce qui entraîne un stress transcriptionnel et des transcriptions plus courtes [301]. Les cellules disposent de systèmes rigoureux de contrôle de la qualité de l'ARN pour empêcher ces processus néfastes. Les ARNm épissés de manière aberrante avec des codons d'arrêt prématurés sont dégradés par une « désintégration médiée par le non-sens (NMD) » afin d'empêcher la traduction en protéines délétères non fonctionnelles [302]. Ce processus est cependant dérégulé avec le vieillissement et affecte particulièrement les neurones post-mitotiques qui sont plus dépendants d'une forte qualité d'ARN. contrôle et processus NMD efficaces [302].
Les modifications chimiques de l'ARN régulent le métabolisme de l'ARN et sont connues pour contribuer à au moins huit des caractéristiques classiques du vieillissement, notamment la sénescence cellulaire, les changements épigénétiques, les troubles immunitaires et dysfonctionnement des cellules souches, dérégulation métabolique concomitante et perte de protéostase [303]. Ces modifications d'ARN incluent la méthylation et l'édition A à I. Une diminution des modifications de m6A est présente dans les PBMC humaines âgées [304], altérant la synthèse des protéines synaptiques et les fonctions synaptiques liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [305], suggérant que la méthylation de l'ARN m6A contribue au déclin cognitif lié au vieillissement [305]. Édition A-to-I diminue également au cours du vieillissement, spécifiquement dans le cerveau humain [306] De même, les souris dépourvues de polypeptide catalytique enzymatique éditant l'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC1) dans la microglie montrent une accélération de la neurodégénérescence et des déficiences motrices liées à l'âge [307].
L'expression de divers ARNnc s'altère avec le vieillissement et influence ses cachets. Une gamme d'ARNnc, y compris les ARNnc longs (ARNnc), les microARN (miARN), les ARN interagissant avec les piwis (piARN), les petits ARN nucléolaires (snoARN), les petits ARN nucléaires (snARN), les ARN ribosomiques (ARNr), les petits ARN spécifiques du corps de Cajal. (scaRNA), l'ARN de transfert (ARNt) et les fragments dérivés de l'ARNt (tRF) sont exprimés de manière différentielle dans les tissus vieillissants [308]. Parmi ceux-ci, les miARN étaient les plus modifiés en raison du vieillissement [308]. Les changements liés à l'âge dans l'expression globale des gènes sont également en corrélation avec l'expression correspondante des miARN [309], ce qui n’est pas surprenant étant donné que les miARN régulent l’expression de l’ARNm. Les LncRNA régulent les histones méthyltransférases et d'autres enzymes modifiant la chromatine et modifient ainsi épigénétiquement l'expression des gènes [310 ]. Ils peuvent également protéger les cellules de la sénescence, car l'ARN non codant (SAN) associé à la sénescence lncRNA a augmenté dans les cellules souches adipeuses (ASC) âgées[311] et un autre lncRNA, NEAT1, ont supprimé la sénescence cellulaire dans le carcinome hépatocellulaire [312]. NEAT1 joue un rôle crucial dans la formation d'un environnement flexible au sein des cellules, augmentant les LLPS et la condensation des RBP et des acides nucléiques [313]. Les CircRNA, une classe plus récemment décrite composée principalement d'ARNnc, sont de plus en plus reconnus comme de puissants régulateurs de l'expression des gènes via leur interaction avec les miARN [314], et sont des acteurs émergents du vieillissement [315] et maladies liées à l'âge [316], y compris la SLA [317, 318].
Il existe désormais des preuves solides qu'un métabolisme dysfonctionnel de l'ARN est présent dans la SLA. Il est intéressant de noter que les neurones dégénérés dans la SLA présentent des défauts métaboliques de l'ARN (traitement, modifications et transport de l'ARN) similaires à ceux des neurones vieillissants [298]. Certaines des principales protéines dérégulées dans la SLA sont les RBP, notamment TDP43, FUS, TAF15 et hnRNPA1 [28, 291]. TDP43 et FUS se localisent mal et s'agrègent dans le cytoplasme dans la SLA sporadique [319 ], ce qui réduit leur expression dans le noyau [288], entraînant une perte de fonctions essentielles, notamment l'épissage et la régulation de la transcription. La perte de TDP43 nucléaire conduit également à l’émergence de sites d’épissage cryptiques, qui sont désormais de plus en plus reconnus comme contribuant à l’ALS. Cela inclut un site d'épissage cryptique dans le premier intron du gène stathmin-2303">303]. Ces modifications d'ARN incluent la méthylation et l'édition A à I. Une diminution des modifications de m6A est présente dans les PBMC humaines âgées [304], altérant la synthèse des protéines synaptiques et les fonctions synaptiques liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [305], suggérant que la méthylation de l'ARN m6A contribue au déclin cognitif lié au vieillissement [305]. Édition A-to-I diminue également au cours du vieillissement, spécifiquement dans le cerveau humain [306] De même, les souris dépourvues de polypeptide catalytique enzymatique éditant l'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC1) dans la microglie montrent une accélération de la neurodégénérescence et des déficiences motrices liées à l'âge [307].
L'expression de divers ARNnc s'altère avec le vieillissement et influence ses cachets. Une gamme d'ARNnc, y compris les ARNnc longs (ARNnc), les microARN (miARN), les ARN interagissant avec les piwis (piARN), les petits ARN nucléolaires (snoARN), les petits ARN nucléaires (snARN), les ARN ribosomiques (ARNr), les petits ARN spécifiques du corps de Cajal. (scaRNA), l'ARN de transfert (ARNt) et les fragments dérivés de l'ARNt (tRF) sont exprimés de manière différentielle dans les tissus vieillissants [308]. Parmi ceux-ci, les miARN étaient les plus modifiés en raison du vieillissement [308]. Les changements liés à l'âge dans l'expression globale des gènes sont également en corrélation avec l'expression correspondante des miARN [309], ce qui n’est pas surprenant étant donné que les miARN régulent l’expression de l’ARNm. Les LncRNA régulent les histones méthyltransférases et d'autres enzymes modifiant la chromatine et modifient ainsi épigénétiquement l'expression des gènes [310 ]. Ils peuvent également protéger les cellules de la sénescence, car l'ARN non codant (SAN) associé à la sénescence lncRNA a augmenté dans les cellules souches adipeuses (ASC) âgées[311] et un autre lncRNA, NEAT1, ont supprimé la sénescence cellulaire dans le carcinome hépatocellulaire [312]. NEAT1 joue un rôle crucial dans la formation d'un environnement flexible au sein des cellules, augmentant les LLPS et la condensation des RBP et des acides nucléiques [313]. Les CircRNA, une classe plus récemment décrite composée principalement d'ARNnc, sont de plus en plus reconnus comme de puissants régulateurs de l'expression des gènes via leur interaction avec les miARN [314], et sont des acteurs émergents du vieillissement [315] et maladies liées à l'âge [316], y compris la SLA [317, 318].
Il existe désormais des preuves solides qu'un métabolisme dysfonctionnel de l'ARN est présent dans la SLA. Il est intéressant de noter que les neurones dégénérés dans la SLA présentent des défauts métaboliques de l'ARN (traitement, modifications et transport de l'ARN) similaires à ceux des neurones vieillissants [298]. Certaines des principales protéines dérégulées dans la SLA sont les RBP, notamment TDP43, FUS, TAF15 et hnRNPA1 [28, 291]. TDP43 et FUS se localisent mal et s'agrègent dans le cytoplasme dans la SLA sporadique [319 ], ce qui réduit leur expression dans le noyau [288], entraînant une perte de fonctions essentielles, notamment l'épissage et la régulation de la transcription. La perte de TDP43 nucléaire conduit également à l’émergence de sites d’épissage cryptiques, qui sont désormais de plus en plus reconnus comme contribuant à l’ALS. Cela inclut un site d'épissage cryptique dans le premier intron du gène stathmin-2 (STMN2), entraînant une perte de protéine et une incapacité à réparer les axones suite à une lésion des motoneurones [320].
Le contrôle de l'ARN tel que la méthylation de m6A, l'édition A vers I, le NMD et la surveillance de l'ARN sont également dérégulés dans la SLA [321–323]. L'expansion de C9ORF72 répète les facteurs d'exportation d'ARN séquestrant [324 , 325] et inhibe le NMD [326]. En revanche, une hyperactivation NMD a été détectée dans les fibroblastes dérivés de patients FUS associés à la SLA [327. ], qui réduit la biosynthèse des protéines et contribue à la mort des motoneurones dans la SLA [328]. TDP-43 interagit avec NEAT1, entraînant sa condensation dans des corps nucléaires en réponse au stress et aux caractéristiques pathologiques de la SLA, telles que la phosphorylation et sa mauvaise localisation [329].
Ces études fournissent donc des preuves significatives reliant le métabolisme dérégulé de l’ARN au vieillissement et à la SLA. Cependant, il est important de reconnaître que ces événements sont étroitement liés [330 ]. Par exemple, la perte du RBP HuR entraîne une réduction de la méthylation (C106) du composant lncRNA de la télomérase (TERC), ce qui altère la fonction de la télomérase et entraîne une usure des télomères et un vieillissement accéléré [331] (Tableau 

Table 1

Hallmarks of ageing in ALS

Hallmarks of ageing	Cellular pathways implicated in ALS	Pathological protein involved	References
Primary hallmarks
Genomic Instability	Nuclear architecture alterations, nuclear pore pathology, damage to nuclear DNA, damage to mitochondrial DNA	SOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, FUS, NEK1	[47, 48, 58, 60, 63, 64, 332, 333]
Telomere attrition	Both shorter and longer telomeres are described in ALS	SOD1, C9ORF72 DPRs	[77, 334, 335]
Epigenetic alterations	DNA hyper- and hypo-methylation, hyper- or hypo-acetylation of histones	SOD1, FUS, TDP-43, C9ORF72 DPRs	[88, 95–97, 100, 228, 336]
Loss of proteostasis	Defects in protein folding, disrupted UPS, defective ER-Golgi trafficking, ER stress, Golgi fragmentation and defects in ERAD	SOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, FUS	[102, 103, 337–340]
Dysregulated macroautophagy	Increased or decreased activation of autophagy, impaired mitophagy, dysregulated autophagy initiation and impaired autophagic flux	C9ORF72 DPRs, SOD1, TDP-43, TBK1, FUS, FIG4, OPTN, UBLN2, SQSTM1, CHMP2B, ALS2	[341–348]
Antagonistic hallmarks
Cellular senescence	Microglia senescence, abnormal expression of senescence markers	SOD1, C9ORF72	[174, 285, 349]
Mitochondrial dysfunction	Defects in membrane potential, decreased respiratory capacity, increased free radical production, reduced turnover, and dynamics	SOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, UBQLN2  and FUS	[74, 191, 196, 332, 350–354]
Dysregulated nutrient sensing	Dysregulated mTOR signaling, AMPK pathway and SIRT regulation	SOD1, C9ORF72 DPRs, TDP-43	[210, 220, 355, 356]
Integrative hallmarks
Impaired intercellular communication	Dysregulated interaction between glia and neurons, dysregulated EV and intracellular communication	SOD1, TDP-43, FUS and C9ORF72 DPRs	[244, 253, 357, 358]
Neuroinflammation	Hyperactivated astrocytes and microglia, increased pro-inflammatory cytokines Changes in glia to proinflammatory phenotypes	SOD1, TDP-43	[359–361]
Stem cell exhaustion	Decreased functionality and regenerative capacity of NSCs	SOD1	[362]
Dysbiosis	Increased intestinal permeability to toxins, altered gut microbiota	SOD1, C9ORF72 DPRs	[283, 284, 286]
Defects in RNA dysfunction	RNA metabolic defects (RNA processing, modifications and transport), splicing defects, cryptic exon inclusion, dysregulated quality control of RNA such as NMD and RNA surveillance	TDP43, FUS, TAF15 and hnRNPA1	[62, 317, 363–366]

Vieillissement des motoneurones et des cellules non neuronales dans la SLA

Les caractéristiques décrites ci-dessus détaillent les événements liés au vieillissement au moment niveau léculaire et cellulaire. Ci-dessous, nous discutons également brièvement de la façon dont le vieillissement affecte spécifiquement les types de cellules pertinents pour la SLA ; motoneurones, cellules gliales et cellules musculaires squelettiques.

Vieillissement des motoneurones et des cellules gliales dans la SLA

Motoneurones 

Il n'est pas clair si les motoneurones sont perdus au cours du vieillissement normal, car des résultats contradictoires ont été obtenus. Certaines études ont conclu que la taille et le nombre de motoneurones restent constants [367], tandis que d'autres rapportent qu'il existe une perte progressive des motoneurones au cours du vieillissement physiologique [105, 368 ], similaire à la SLA, laissant les motoneurones âgés restants sous stress [369].

Il est clair qu'au cours du vieillissement normal, il existe des altérations des propriétés de la colonne vertébrale. Neurones moteurs α et déclin de la fonction des neurotransmetteurs [370]. Cela altère leur membrane et leurs propriétés électriques, les rendant plus susceptibles à la dégénérescence. Les mouvements volontaires nécessitent une signalisation intra-neuronale excitatrice (glutamatergique et cholinergique) et inhibitrice (GABAergique et glycinergique) efficace [105]. Une diminution des entrées synaptiques cholinergiques et glutamatergiques se terminant sur les motoneurones est présente dans la corne ventrale des vieux singes rhésus et des souris [105]. Chez la souris, une dépolarisation membranaire et une expression accrue de l'isoforme Nav1.8 l du canal sodique voltage-dépendant sont présentes dans les axones des motoneurones âgés [371]. De plus, à mesure que les neurones vieillissent, ils perdent leurs connexions synaptiques excitatrices à travers le corps cellulaire et les branches dendritiques. Par conséquent, les motoneurones plus âgés possèdent un équilibre diminué entre les synapses excitatrices et inhibitrices, ce qui pourrait altérer leur capacité à initier des mouvements moteurs [305]. L'expression de la métalloprotéinase matricielle 1 (dMMP1) augmente avec le vieillissement, ce qui entraîne des déficiences fonctionnelles motrices qui s'aggravent avec le vieillissement des motoneurones Drosophile [372].

Des modifications dans la transmission synaptique et l'excitabilité des motoneurones sont l'un des premiers événements de la SLA. L'hyperexcitabilité des motoneurones supérieurs et inférieurs est fréquemment observée dans les modèles de souris SOD1G93A, les motoneurones dérivés de l'ALS-iPSC et les patients SLA [373–375]. L'excitotoxicité, faisant référence à une activation excessive des récepteurs du glutamate et à des lésions neuronales ou à la mort neuronale qui en résulte, est également couramment décrite dans les modèles de maladies [376]. Cependant, au cours de la progression de la maladie, les motoneurones deviennent hypoexcitables, bien que cela puisse être un processus compensatoire [ 376]. Chez les patients SLA, des études électrophysiologiques ont identifié des anomalies des courants sodiques et potassiques, ce qui implique qu'une dépolarisation membranaire et des modifications de l'excitabilité membranaire liées à l'âge sont présentes dans les axones moteurs médians [377]. L'expression accrue de Drosophile dMMP1 dans les motoneurones contribue au déclin de la fonction motrice observé au cours du vieillissement [372]. La surexpression de TDP-43 dans les neurones accélère la mort neuronale en déclenchant l'expression de dMMP1, suggérant des liens potentiels entre le vieillissement et la SLA [372]. Avec le vieillissement, les motoneurones peuvent devenir moins efficaces dans la transmission des signaux aux muscles, ce qui entraîne des temps de réponse plus lents et une diminution du contrôle moteur [378].

On ne sait toujours pas pourquoi les motoneurones sont ciblés de manière sélective dans la SLA. Les neurones présentent des caractéristiques qui peuvent les rendre plus sensibles aux effets du vieillissement. Les neurones s'appuient sur NHEJ, qui est sujet à erreurs, pour la réparation du DSB [379], et étant post-mitotiques, ils sont incapables de diluer l'effet des erreurs de réparation de l'ADN par division cellulaire, contrairement à d'autres types de cellules. Ainsi, ils peuvent être particulièrement vulnérables aux dommages à l'ADN, ainsi qu'à la sénescence [181, 379]. Les neurones post-mitotiques peuvent également être plus sensibles à l’accumulation de protéines mal repliées que les autres types de cellules, où l’effet de l’agrégation des protéines peut également être réduit par la division cellulaire. Par conséquent, ils sont susceptibles d'être plus sensibles au dysfonctionnement de la protéostase.

Cependant, les motoneurones possèdent des caractéristiques distinctives par rapport aux autres neurones, ce qui peut les rendre particulièrement vulnérables. à la neurodégénérescence dans la SLA [1]. Les motoneurones sont de grandes cellules, avec des axones très longs (jusqu'à 1 m chez un humain adulte), ce qui peut les rendre plus sujets aux stress et blessures [380]. En outre, ils doivent transmettre des signaux sur de longues distances et maintenir une activation périodique et une communication constants avec les muscles. Ainsi, l'activité électrique des motoneurones peut également contribuer à leur susceptibilité à la SLA, car elle nécessite une quantité d'énergie importante [380]. L'activation constante des potentiels d'action et les taux métaboliques élevés nécessaires au maintien des gradients électrochimiques à travers les membranes neuronales augmentent également le stress oxydatif [381]. Les motoneurones sont également très sensibles à l'excitotoxicité du glutamate par rapport aux autres neurones [382].

Au sein des motoneurones, la susceptibilité à la neurodégénérescence dans la SLA n'est pas uniforme. Des populations spécifiques de motoneurones, y compris celles des noyaux oculomoteurs et d'Onuf, restent relativement épargnées et ne dégénèrent qu'à des stades ultérieurs de la maladie chez l'homme [383] et modèles de souris [384– 387]. De même, les neurones oculomoteurs ne sont généralement pas affectés au cours du vieillissement. En revanche, les motoneurones spinaux sont ciblés à la fois dans la SLA et dans le vieillissement, ce qui implique que le vieillissement augmente la susceptibilité des motoneurones spinaux à la dégénérescence [388,  389]. Plusieurs études ont identifié différents profils d’expression génique entre les motoneurones oculomoteurs et spinaux. La microdissection par microréseau et par capture laser de motoneurones isolés des noyaux oculomoteurs/trochléaires, du noyau hypoglosse et de la colonne latérale de la moelle épinière cervicale chez l'homme et le rat SOD1G93A a révélé des modèles d'expression uniques dans les voies associées aux caractéristiques du vieillissement, y compris la perte de protéostase, déficience mitochondriale et autophagie dérégulée [390,  391].

Une susceptibilité différentielle entre les sous-types de motoneurones, même au sein d'une même unité motrice, est également observée dans la SLA. Les motoneurones à fatigue rapide (FF) dégénèrent au début de l'évolution de la maladie, et les types résistants à la fatigue (FR) suivent ensuite plus tard. En revanche, les MN lents (S) résistent à la dégénérescence et sont conservés, même jusqu'à un stade avancé de l'évolution de la maladie. Les raisons de la vulnérabilité sélective des sous-types de motoneurones restent floues. Cependant, les sous-types FF et FR sont affectés en premier au cours du vieillissement normal, tandis que les sous-types lents le sont plus tard, ce qui implique que le vieillissement augmente la susceptibilité des motoneurones FF et FR dans la SLA [392–394]. Les sous-types de motoneurones présentent également des différences notables dans leurs propriétés. Les motoneurones FF possèdent des somas de grand diamètre tandis que les motoneurones S contiennent des soma beaucoup plus petits [ 385]. De plus, les motoneurones FF sont beaucoup moins excitable que le sous-type FR qui à son tour est moins excitable que le sous-type S, reliant également la susceptibilité des motoneurones à l'excitabilité. Différents profils d'expression génique sont également évidents entre ces sous-groupes [385]. La combinaison unique de caractéristiques des motoneurones, notamment leurs longs axones, leurs besoins énergétiques élevés, l'augmentation des dommages à l'ADN et la réparation de l'ADN sujette aux erreurs. Les mécanismes neuronaux, la sénescence neuronale, la susceptibilité à l'excitotoxicité et l'hétérogénéité de la susceptibilité entre les sous-types peuvent donc collectivement les rendre plus vulnérables aux effets du vieillissement [395]. Une exploration plus approfondie de ces aspects est cruciale pour comprendre les mécanismes sous-jacents à la dégénérescence des motoneurones liée à l'âge. La caractérisation de ces événements peut ouvrir la voie à des interventions ciblées visant à promouvoir la santé des motoneurones au cours du processus normal de vieillissement.

Cellules gliales 

Les changements liés à l'âge et la présence des signes du vieillissement sont également détecté dans les cellules gliales, comme détaillé ci-dessous. Le rôle de la neuroinflammation induite par les astrocytes réactifs et les microglies est discuté dans la section "Neuroinflammation and aging' de ce document.

Astrocytes 

Le vieillissement est associé à des changements morphologiques des astrocytes, caractérisés par une atrophie et un rétrécissement de processus tels que les branches et les folioles, et un déclin de leur fonction [396]. Plus précisément, au cours du vieillissement, on observe une diminution des connexions synaptiques et de la plasticité [397]. La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), marqueur des astrocytes, est fortement augmentée dans le cerveau âgé, ce qui représente l'activation et la gliose au cours de la neurodégénérescence [398]. La barrière hémato-encéphalique est également maintenue par les astrocytes, qui deviennent également compromis et fuient au cours du vieillissement [ 398]. La dérégulation de la fonction des astrocytes, conduisant à la libération prolongée de molécules pro-inflammatoires telles que l'IL-8, l'IL-1β, l'IL-6, l'IL-18, le TNF-α, est impliquée dans le vieillissement et les maladies neurogénératives liées à l'âge [399].De nombreuses études ont impliqué les astrocytes dans la pathogenèse de la SLA. Une méta-analyse d'études impliquant des astrocytes humains dérivés d'iPSC avec des variations de  SOD1, C9ORF72 et FUS, avec celles utilisant des modèles d'astrocytes de souris exprimant le SOD1G93A  une mutation ou une délétion de TDP-43, ou une délétion de Tmem259 (membrane), a révélé un modèle cohérent de changements d'expression génique parmi ces modèles [400], impliquant une régulation positive des gènes associés à la dynamique de la matrice extracellulaire, aux réponses au stress du RE et au système immunitaire [400]. Les astrocytes réactifs induisent l'agrégation des neurofilaments et de la SOD1 en perturbant l'autophagie via l'action du TGF-β1, conduisant à une dégénérescence des motoneurones [401]. Cela se produit par la perturbation de l'autophagie, principalement médiée par le TGF-β1 [401]. Une augmentation du stress oxydatif, une survie réduite des motoneurones et une neurotoxicité ont été observées dans les astrocytes humains dérivés d'iPSC provenant de patients atteints de SLA C9ORF72 [182]. De même, les astrocytes dérivés d'iPSC provenant de patients atteints de SLA FUS R521H, P525L altèrent la croissance des motoneurones-neurites, ainsi que la formation et la fonctionnalité de la formation NMJ [402].

Microglies 

Les microglies subissent également des changements morphologiques avec l'âge [29]. Chez les rats âgés, les microglies sont caractérisées par des structures plus courtes et moins ramifiées de manière complexe, contenant des fibres nerveuses et des feuillets de myéline [ 403]. Dans le cerveau d'individus âgés, un sous-ensemble de microglies a démontré une expression élevée de marqueurs d'activation, notamment le CMH classII, CD45, et CD4. Ce modèle d'expression suggère que les microglies âgées présentaient une augmentation des inclusions, ce qui indique une activité de phagocytose accrue [404. ]. Les cellules microgliales âgées présentent également une signalisation mTOR altérée et une augmentation du stress oxydatif [29 ].

Il existe un débat quant à savoir si l'activation microgliale est présente chez les patients SLA - transition d'une forme ramifiée ou étoilée (état inactif) à une forme forme amiboïde (état actif) – et s'il existe une prolifération accrue et/ou une régulation positive des voies inflammatoires dans les tissus SLA post-mortem [279,  405]. Les preuves provenant de modèles de souris, notamment les knock-outs SOD1G93A, A4V, TDP-43WT, M337V, A315T, FUSWT et C9ORF72, ont révélé une activation des microglies et des changements morphologiques par rapport aux témoins [279, 406– 408]. Les microglies réactives sont neuroprotectrices chez un modèle de souris TDP-43 [409 ]. Les cellules de type microglie dérivées de monocytes présentent les caractéristiques pathologiques de la SLA, notamment l'agrégation cytoplasmique et la phosphorylation du TDP-43, les dommages à l'ADN et l'altération spécifique des cellules de la phagocytose associée à la progression de la maladie [410].

Oligodendrocytes 

Alors que les oligodendrocytes myélinisent normalement les axones du SNC [411], au cours du vieillissement, la régénération de la myéline est ralentie [411]. Les oligodendrocytes vieillissants présentent également une expression réduite des gènes associés à la myéline MOG, PLP et CNP [412] et HMGCS1, qui est associé à la synthèse du cholestérol [412]. À l'inverse, les oligodendrocytes vieillissants présentent une expression accrue de gènes liés à la biogenèse des ribosomes, RPI6, RPS29 et RPL23A, ainsi qu'une régulation positive de gènes liés au système immunitaire tels que C4B et Il33  [412].

L'élimination sélective de la SOD1 mutante des oligodendrocytes retarde considérablement l'apparition de la maladie et prolonge la survie chez les souris SOD1G93A [413]. Les oligodendrocytes fournissent de l'énergie aux axones grâce à la navette et au blocage du glucose et du lactose. ces voies  est impliquée dans la dégénérescence des motoneurones dans la SLA [414 ]. Les oligodendrocytes induisent également la mort des motoneurones via des mécanismes humains dépendants de la SOD1 dans la SLA [415]. Des changements morphologiques et la présence d'inclusions de TDP-43 ont été détectés dans les oligodendrocytes de la moelle épinière humaine SLA sporadique [ 416].

Cellules de Schwann 

Les cellules de Schwann sont des cellules périphériques génératrices de myéline qui ont une capacité remarquable à se régénérer et à se remyéliniser, mais avec le vieillissement, ces capacités diminuent [417, 418]. Le processus de vieillissement des cellules de Schwann est également lié à des anomalies de la myélinisation chez la souris [418]. De plus, les souris plus âgées présentent une diminution significative du nombre de fibres nerveuses myélinisées [419].

Le rôle des cellules de Schwann dans la pathologie de la SLA est mal compris. Cependant, ils induisent une inflammation des nerfs périphériques par l'expression des facteurs CSF1, IL-34 et SCF chez les patients SLA [420, 421] et des rongeurs transgéniques SOD1G93A [ 421, 422]. La réduction des niveaux de SOD1G37R dans les cellules de Schwann a accéléré la progression de la maladie chez la souris [ 384]. Les cellules de Schwann terminales et pré-terminales sont perdues chez les souris transgéniques SOD1G93A, ce qui altère la réinnervation après une dénervation musculaire [422].

Vieillissement du squelette muscle/NMJ

Le vieillissement physiologique peut affecter de manière significative les muscles squelettiques [423], à la fois structurellement et fonctionnellement. Cela peut entraîner une perte progressive de la masse musculaire ou « sarcopénie », entraînant une faiblesse musculaire et un contrôle moteur [423, 424]. La jonction neuromusculaire (NMJ) est une synapse chimique tripartite spécialisée qui implique une communication hautement coordonnée entre le motoneurone présynaptique, le muscle squelettique postsynaptique et les cellules terminales de Schwann. La dénervation musculaire est un contributeur majeur à la sarcopénie [425 ] et les altérations du NMJ au cours du vieillissement jouent un rôle central dans ce processus [425–427] . Dans les muscles, déclin de la fonction mitochondriale lié à l'âge [428] de 25 à 30 % entre 30 et 70 ans [ 429]. De même, des taux de consommation d'oxygène réduits et une production élevée de ROS dans les muscles sont présents au cours du vieillissement normal chez la souris [430].

Les cellules satellites présentent de nombreuses caractéristiques classiques du vieillissement, et leur capacité à se régénérer est compromise au cours de périodes normales. vieillissement [185]. Celles-ci sont également similaires aux caractéristiques détectées dans la SLA, notamment une augmentation des dommages à l'ADN, un dysfonctionnement mitochondrial, une perte de protéostase, un stress oxydatif et des défauts d'autophagie [351, 431]. Les cellules satellites âgées présentent une activité antioxydante perturbée et une fluidité membranaire accrue par rapport à celles des individus jeunes [ 432], indiquant un déséquilibre du système antioxydant lié à l'âge au cours du vieillissement. Un dysfonctionnement des cellules satellites lié à l'âge et une diminution de la capacité de régénération sont également présents dans la SLA [433].

Les NMJ altérées sont bien décrites dans la SLA, bien qu'il existe une controverse quant à savoir si cela implique une « mort en avant » (originaire de le cortex moteur avant de descendre vers le NMJ) ou « mourir » ; (commençant au niveau du NMJ puis se propageant au corps cellulaire du motoneurone). Une déficience des NMJ est détectée dans les tissus et les modèles de maladie des patients SLA [434 ]. Souris transgéniques SOD1G93A [435] et mutant FUSR521C  ;les modèles de souris présentent des changements dans le NMJ au début de l'évolution de la maladie [387 , 436]. De même, le poisson zèbre transgénique SOD1G93A présente des défauts précoces dans la croissance des motoneurones, la ramification axonale et une NMJ dérégulée avec un volume postsynaptique réduit [437,  438]. Les souris transgéniques SLA présentant une pathologie TDP-43 et dépourvues du signal de localisation nucléaire présentent également une dénervation musculaire importante [439]. De même, l'expression inductible de l'expa répétée de l'hexanucléotide C9ORF72 La nsion chez la souris entraîne des anomalies structurelles dans les NMJ. De plus, l'inhibition précoce de l'expression de C9ORF72 entraîne des anomalies structurelles de la NMJ et une dystrophie musculaire rapide [ 440]. Il a été proposé que la déficience du NMJ dans la SLA entraîne un dysfonctionnement des motoneurones [441], et la dégénérescence des motoneurones entraîne un dysfonctionnement supplémentaire de la NMJ, ce qui crée un cycle visqueux, entraînant une perte progressive du contrôle et de la force musculaires [441].

Interventions thérapeutiques contre le vieillissement et les maladies liées au vieillissement

Alors que le vieillissement normal est une conséquence inévitable pour tous les individus, malgré les Avec l’augmentation de la population âgée, peu d’approches thérapeutiques ont été développées pour le vieillissement lui-même. En revanche, des efforts intenses ont été déployés pour développer des traitements contre les maladies liées à l'âge, notamment la SLA [442]. Des progrès considérables ont été réalisés dans ce domaine et il existe désormais sept médicaments approuvés par la FDA pour la SLA. Cependant, ces traitements ont une efficacité limitée ou sont réservés à des groupes spécifiques de patients. Il est donc important de continuer à développer de nouvelles approches.

Au cours du vieillissement normal, il y a une diminution progressive de la fonctionnalité et dans la SLA, cette diminution s'accélère. Ainsi, les approches thérapeutiques devraient viser à promouvoir la durée de vie ainsi que la santé. Chez l'homme, des interventions liées au mode de vie telles que la restriction calorique et l'exercice ont été examinées comme approches pour prévenir/retarder le vieillissement. En outre, de nombreuses études thérapeutiques ont été réalisées sur des modèles animaux, démontrant qu'un vieillissement retardé et une prolongation de la longévité et de la durée de vie sont possibles [442]. En particulier, les traitements qui inhibent mTOR s'avèrent prometteurs [209]. Dans les cellules, les phénotypes de sénescence tels que la taille et la granularité, la coloration à la β-galactosidase et la morphologie du fuseau fibroblastique sont inversés par l'inhibition de mTOR [443]. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, prolonge la durée de vie des levures, des nématodes, des mouches des fruits et des souris [444]. La rapamycine est sûre et bien tolérée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur la SLA, mais d'autres essais sont nécessaires pour comprendre les effets cliniques et biologiques du médicament dans la SLA [445].

Alors que les niveaux de NAD+ diminuent avec le vieillissement normal, les précurseurs du NAD+ qui augmentent les niveaux de NAD+ ont été examinés d'un point de vue thérapeutique, notamment le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), le NAD+  ;enzymes biosynthétiques et inhibiteurs de dégradation du NAD+ [446]. L'administration de NMN (inhibiteur de CD38) et de NR (inhibiteur de PARP) chez des souris transgéniques SOD1G93A retarde la sénescence, améliore le renouvellement des cellules souches et augmente la durée de vie [447]. Cependant, la suppression de CD38 n'a eu aucun effet sur la survie dans deux modèles de souris SLA hSOD1 [ 448, 449]. Ces composés sont à différents stades d'essais cliniques sur l'homme pour la SLA [335 , 449].

Les composés qui améliorent l'activité SIRT peuvent également protéger contre le vieillissement étant donné que cette fonction diminue avec l'âge [450]. Ceux-ci incluent des polyphénols tels que le resvératrol, qui active l'activité de l'histone désacétylase dépendante de SIRT1 NAD+ [451. ]. L'administration de resvératrol alimentaire prolonge la durée de vie de plusieurs organismes, notamment les levures, les nématodes et les mouches des fruits [452. ] et modèles de vieillissement chez la souris [453]. Le resvératrol améliore également la biogenèse mitochondriale et améliore la capacité oxydative dans les modèles de souris vieillissantes [454]. Le traitement au resvératrol a également empêché la perte des motoneurones, soulagé l'atrophie musculaire et amélioré la fonction mitochondriale dans les muscles [455] et survie prolongée chez les souris SOD1G93A  [229]. Cependant, une autre étude a rapporté que  chez les souris SOD1G93A, il n'a pas amélioré la fonction motrice ni augmenté la survie lorsqu'il est administré en dose unique, contrairement à ces autres études [456].

La metformine, utilisée en Europe comme médecine traditionnelle depuis le début du XIXe siècle, est également impliqué comme traitement anti-âge, car il supprime les phénotypes de sénescence cellulaire [ 457] et a été décrit comme un facteur de protection possible contre la neurodégénérescence [458, 459]. Le traitement par la metformine des iPSC générées par les patients HGPS diminue l'expression de la progérine et réduit les anomalies de l'architecture nucléaire, ce qui suggère qu'il a un potentiel thérapeutique pour réduire le vieillissement [460]. Le lonafarnib est un inhibiteur de la farnésyltransférase qui réduit les effets de la progérine sur la morphologie nucléaire du HGPS et est le seul traitement approuvé par la FDA pour le HGPS [461]. Le traitement par le peptide FOXO4 et l'immunothérapie inversent la perte de tissu associée à la sénescence en restaurant le rôle apoptotique de p53 [ 462]. Une petite molécule d'activateur de télomérase, TA-65, inhibe le raccourcissement des télomères et améliore la fonction immunitaire [ 463], augmentation de la durée de vie et sauvetage des défauts de dommages à l'ADN chez les souris adultes âgées [464]. De même, la supplémentation en TA-65 a conduit à une amélioration des indicateurs de santé dans plusieurs études [ 465]. Une récente analyse d'ARN-seq a identifié l'IGF1 et la traduction mitochondriale comme des signatures de longévité communes à 41 espèces de mammifères et a identifié des composés qui prolongent la durée de vie des souris [466]. Cependant, aucune de ces approches n'a encore été testée dans la SLA (Tableau 2).

Les DNMT, HDAC et HAT ont également été examinés lors du vieillissement. Les HDAC comprennent les désacétylases « classiques » dépendantes de Zn2+ (classes I, II et IV) et les désacétylases SIRT (classe III) qui sont également impliquées dans la longévité [473]. Désactivation des homologues HDAC dans C. elegans et Drosophile une durée de vie améliorée et un déclin physique lié à l'âge retardé [336]. Les inhibiteurs d'HDAC, trichostatine A, scriptaid, tubastatine A, acide valproïque, entinostat, phénylbutyrate de sodium, ont amélioré la durée de vie, retardé l'apparition de la maladie et amélioré la fonction motrice du SOD1G93A  souris [101, 472]. Les inhibiteurs d'HDAC pourraient donc avoir un potentiel dans le traitement de maladies liées à l'âge telles que la SLA [474]. Cependant, alors que les inhibiteurs de HDAC  le phénylbutyrate de sodium et l'acide valproïque sont sûrs et tolérables dans les essais cliniques de phase II sur la SLA humaine, il n'y a eu aucune différence de survie par rapport au placebo [101].Les stratégies thérapeutiques impliquant la prévention de l'agrégation des protéines et la restauration de la protéostase ont été largement étudiées dans la SLA. Chaperons moléculaires tels que les HSP [475] et PDI les membres de la famille sont neuroprotecteurs contre les pathologies induites par le mutant SOD1 et le TDP-43 de la SLA, y compris in vivo [115, 338, 476] . Les composés ciblant la neuroinflammation se sont révélés largement inefficaces dans les essais cliniques sur la SLA, bien qu'une étude de phase II impliquant le masitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, associé au riluzole, ait montré des résultats prometteurs chez les patients atteints de SLA [477].

Conclusion

Le phénomène universel du vieillissement est le plus grand facteur de risque de maladies neurodégénératives liées à l'âge, y compris la SLA [335 , 478]. Par conséquent, les stratégies thérapeutiques ciblant les mécanismes du vieillissement peuvent être bénéfiques dans ces conditions. Cependant, à ce jour, le vieillissement n’a pas été exploré spécifiquement en tant que cible de développement de médicaments pour la SLA. De plus, les liens moléculaires entre vieillissement et neurodégénérescence restent mal compris. Le vieillissement normal est un phénomène complexe à plusieurs niveaux, difficile à distinguer de nombreuses maladies associées à l’âge. De plus, les caractéristiques moléculaires et cellulaires reconnues du vieillissement se chevauchent de manière significative et sont fortement liées les unes aux autres (Fig. 1). De plus, il existe de nombreuses similitudes entre le vieillissement et la physiopathologie de la SLA. Cependant, même si la plupart des mécanismes neurodégénératifs impliqués dans la SLA sont liés aux principales caractéristiques du vieillissement, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer un lien direct entre le dysfonctionnement de ces événements et le vieillissement dans la SLA. La physiopathologie sous-jacente à la SLA implique une interaction complexe entre le vieillissement, des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Comme on pense que la pathogenèse de la SLA est un processus pouvant nécessiter jusqu'à six étapes [479], le vieillissement pourrait donc être un accélérateur important de la neurodégénérescence dans la SLA.

Compte tenu de la complexité de la SLA, il est important d'employer un approche multidimensionnelle pour cibler les mécanismes moléculaires associés à l’âge. Le maintien de l'intégrité du génome et du protéome est d'une importance centrale dans ce processus et des liens de plus en plus décrits entre ces voies sont décrits [479,  480]. De même, restaurer la protéostase et améliorer la résilience au stress cellulaire seront essentiels pour résister aux agressions associées à la SLA. La reconnaissance croissante du muscle squelettique dans l’étiologie de la SLA doit également être prise en compte, d’autant plus que de nombreuses caractéristiques du vieillissement normal du muscle sont également décrites dans la SLA. Cependant, comprendre les principaux mécanismes à l’origine du vieillissement au niveau moléculaire et cellulaire facilitera la découverte des mystères expliquant pourquoi le risque de SLA augmente avec l’âge. Le vieillissement normal est une conséquence inévitable pour tous les individus, mais il sera important de prendre en compte les événements moléculaires liés à l'âge lors de l'examen de nouvelles approches thérapeutiques pour la SLA à l'avenir afin de concevoir des stratégies plus efficaces pour mettre un terme à la neurodégénérescence. ​