Definitely since the beginning of the year, we have seen important publications in the neurodegenerative field. This concerns a fundamental aspect of research, rather than a clinical aspect.

Many age-related diseases, including Alzheimer's and Parkinson's, are caused by the aggregation of misfolded proteins that seem to be parked in the cytosol, instead of being shipped to where they should operate. The mechanisms underlying how aging causes protein aggregation are largely unknown.

Since protein synthesis is energetically expensive, the ribosome must balance the costs of efficiently manufacturing a protein with those of correctly folding it. enter image description here When correctly folded, proteins perform their functions and remain soluble in the environment of the cell. However, larger proteins naturally have greater conformational variety, so the folding of these proteins requires tight control to ensure that the folding does not occur in one of multiple unproductive or misfolded pathways. cannot work properly and tend to stick to each other and other proteins, obstructing cellular processes and forming toxic aggregates.

Researchers at Stanford University have particularly studied the functioning of ribosomes and the influence of their dysfunction on the production of misfolded proteins.

In fact, the outer (cytosolic) face of the rough endoplasmic reticulum is dotted with ribosomes, but they are also found throughout the cytoplasm.

The role of the ribosome is to make new proteins. It does this by moving along a strand of messenger RNA and building a protein based on the code it reads. Making a protein this way is called translation. There are up to 10 million ribosomes in each cell.

Generating a functional proteome requires the ribosome to carefully regulate the disparate co-translational processes that determine the fate of nascent polypeptides. The non-uniform rate of translation elongation that defines translation kinetics appears to be the primary means of regulating this trade-off. enter image description here

In new research published Jan. 19 in Nature, these researchers attributed this problem to a deficiency in the ribosomal machinery, which deficiency is age-related. Researchers in the lab of Judith Frydman, Donald Kennedy Professor of the Stanford School of Humanities, used two well-established models of human aging, yeast and roundworms. Aging modifies the elongation kinetics of translation in Caenorhabditis elegans and Saccharomyces cerevisiae.

Ribosome pausing was exacerbated at specific positions in yeast and aged worms, including polybasic stretch, resulting in increased ribosome collisions known to trigger ribosome-associated quality control (RQC). Notably, aged yeast cells exhibited impaired clearance and increased aggregation of RQC substrates.

Very small changes in folding efficiency with age will intensify in a vicious circle where translational defects lead to system overload, which in turn leads to increased protein aggregates with age which are themselves also toxic.

Décidément en début d'année, nous voyons arriver des publications importantes dans le domaine neurodégénératif. Celle ci concerne un aspect fondamental de la recherche, plutôt qu'un aspect clinique.

De nombreuses maladies liées à l'âge, y compris les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, sont causées par l'agrégation des protéines mal repliées et qui semble parquées dans le cytosol, au lieu d'être expédiées là où elles devraient opérer. Les mécanismes sous-jacents à la façon dont le vieillissement provoque l'agrégation des protéines sont en grande partie inconnus.

La synthèse des protéines étant énergétiquement coûteuse, le ribosome doit équilibrer les coûts de fabrication efficace d'une protéine avec ceux de son repliement correct. enter image description here Lorsqu'elles sont correctement repliées, les protéines remplissent leurs fonctions et restent solubles dans l'environnement de la cellule. Cependant les plus grandes protéines ont naturellement une plus grande variété conformationnelle, aussi le repliement de ces protéines nécessite un controle stricte pour garantir que le repliement ne se fasse pas dans l'une des multiples voies improductives ou mal repliées.Les protéines mal repliées, ne peuvent pas fonctionner correctement et ont tendance à se coller les unes aux autres et à d'autres protéines, obstruant les processus cellulaires et générant des agrégats toxiques.

Des chercheurs de l'Université de Stanford ont particulièrement étudié le fonctionnement des ribosomes et l'influence de leur dysfonctionnement sur la production de protéines mal repliés.

En fait la face externe (cytosolique) du réticulum endoplasmique rugueux est parsemée de ribosomes, mais on en trouve également dans tout le cytoplasme.

Le rôle du ribosome est de fabriquer de nouvelles protéines. Pour ce faire, il se déplace le long d'un brin d'ARN messager et construit une protéine basée sur le code qu'il lit. Faire une protéine de cette façon s'appelle la traduction. Il y a jusqu'à 10 millions de ribosomes dans chaque cellule.

La génération d'un protéome fonctionnel nécessite que le ribosome régule soigneusement les processus de co-traduction disparates qui déterminent le sort des polypeptides naissants. Le taux non uniforme d'allongement de la traduction qui définit la cinétique de la traduction apparaît comme le principal moyen de régulation de ce compromis. enter image description here

Dans une nouvelle recherche publiée le 19 janvier dans Nature, ces chercheurs ont attribué ce problème à une déficience de la machinerie ribosomique, cette déficience étant liée à l'âge. Les chercheurs du laboratoire de Judith Frydman, titulaire de la chaire Donald Kennedy de la faculté des sciences humaines de Stanford, ont utilisé deux modèles bien établis du vieillissement humain, la levure et les vers ronds. Le vieillissement modifie la cinétique d'allongement de la traduction chez Caenorhabditis elegans et Saccharomyces cerevisiae.

La pause des ribosomes a été exacerbée à des positions spécifiques dans la levure et les vers âgés, y compris les étirements polybasiques, entraînant une augmentation des collisions de ribosomes connues pour déclencher le contrôle de la qualité associé aux ribosomes (RQC). Notamment, les cellules de levure âgées présentaient une clairance altérée et une agrégation accrue des substrats RQC.

De très légers changements dans l'efficacité du repliement avec l'âge s'intensifieront dans un cercle vicieux où les défauts de traduction conduisent à une surcharge du système, qui à son tour conduit à une augmentation des agrégats de protéines avec l'âge qui sont eux-mêmes également toxiques.


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