Vieillir c'est muter

La possibilité de mutations somatiques dans le sang, contribuant non seulement au risque de cancer, mais également aux attaques cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux, a suscité de nombreuses discussions dans les publications scientifiques de haut niveau, et une vaste étude portant sur plusieurs cohortes publiée en 2017 semble confirmer.

Lorsque de nouvelles cellules sont nécessaires pour remplacer les anciennes cellules usées de nos organes et tissus, l'ADN qui code pour le plan de tous les composants cellulaires d'une cellule doit être répliqué fidèlement dans chacune des nouvelles cellules. Lors de la réplication, lorsqu'une cellule se divise pour créer deux cellules, jusqu'à 100 000 erreurs se produisent. Heureusement, les cellules en cours de réplication corrigent presque toutes les erreurs, même si environ 10 erreurs persistent pour chaque nouvelle cellule formée. Ces erreurs s'appellent des mutations.

Le cas des cellules de la moelle osseuse

Chaque personne naît avec environ 50 000 à 200 000 cellules souches de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent pour produire deux cellules «filles» toutes les 40 semaines environ. En moyenne, l'une des deux filles reste une cellule souche, tandis que l'autre s'engage à se reproduire plusieurs fois pour répondre au besoin de cellules sanguines matures dans la circulation. Les cellules souches de la moelle osseuse, qui ne se divisent pas aussi souvent que les cellules engagées, sont relativement protégées contre le développement de nouvelles mutations imputables à des erreurs de copie de l'ADN. Néanmoins, avec 10 mutations ou plus apparaissant à chaque fois qu'une cellule se divise en deux, environ 60 à 240 millions de mutations pourraient s'accumuler dans le pool de cellules souches de la moelle osseuse sur une durée de vie de 80 ans.

Par chance, l'une des mutations de cellules souches de la moelle osseuse acquise pourrait affecter un gène codant pour une fonction importante dans le renouvellement ou la survie des cellules souches. Si une telle mutation confère un avantage à une cellule souche par rapport aux autres, la production de cette cellule souche distincte sur le plan génétique pourrait en venir à dominer la production de cellules sanguines, un phénomène connu sous le nom d'hématopoïèse clonale. La perte d'autres cellules souches de la moelle osseuse à mesure que l'on vieillit risque d'accentuer la domination d'un tel clone de cellules souches doté d'un gène mutant. L'hématopoïèse clonale est rare avant l'âge de 50 ans (1% des individus), mais elle peut apparaître chez 10 à 20% des personnes de plus de 70 ans. Il convient de noter que l'hématopoïèse clonale aurait été silencieuse si elle n'avait pas été reconnue par séquençage des cellules du sang, car il n'est pas associé à des symptômes ou des anomalies dans les tests de laboratoire conventionnels.

Seuil de risque

L'hématopoïèse clonale peut être un précurseur précoce de la leucémie et un trouble rare de la moelle osseuse appelé syndrome myélodysplasique. Heureusement, le risque d'apparition de ces cancers du sang chez les personnes atteintes d'hématopoïèse clonale peut être de 1% ou moins par an. Cela a incité certains à nommer l’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). L'hématopoïèse clonale en soi n'est pas considérée comme un cancer hématologique. Néanmoins, il est de plus en plus évident que cette affection peut avoir des effets néfastes sur la santé humaine. Une atteinte clonale de 2% du sang a été provisoirement proposée comme seuil de risque.

Risque de cancer du sang

La présence d'hématopoïèse clonale augmente le risque de cancer du sang et est corrélée à un risque accru de mortalité globale. Au cours d'une année donnée, une infime fraction de la population générale développera un cancer hématologique tel que le syndrome myélodysplasique (MDS) ou AML; on estime que seulement 3 à 4 personnes sur 100 000 risquent de souffrir d'un SMD au cours d'une année donnée et que 4 personnes sur 100 000 développeront une LMA.

Risque cardiovasculaire

La présence d'hématopoïèse clonale augmente également le risque de crise cardiaque et d’attaque cérébrale. Une association forte entre PUC et crise cardiaque.

Comorbidités

En plus de ses effets sur ceux qui seraient autrement considérés comme étant en bonne santé, CHIP peut avoir des implications dans certains contextes de maladie. Il a été démontré que les patients atteints de CHIP qui subissent une greffe de cellules souches autologue (ASCT) dans le cadre de leur traitement du lymphome ont des résultats pires que ceux des patients sans CHIP. Le pronostic plus sombre pour ces patients est dû à la fois à une augmentation des néoplasmes myéloïdes liés au traitement et à un risque accru de mortalité cardiovasculaire. [10]

Traitement

Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir ou cibler les mutations CHIP. Parallèlement au fait que la progression d'une tumeur maligne hématologique à une malignité hématologique reste peu fréquente, les experts médicaux se sont prononcés contre le dépistage préemptif de la CHIP, tout en suggérant un suivi systématique.

Troubles associés

L'hématopoïèse clonale est parfois comparée aux troubles sanguins non apparentés de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et à la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL), qui présente des similitudes dans son amorçage apparent pour une maladie hématologique plus avancée associée à une absence de symptômes et à une survenue globale.

Est-ce une explication à portée générale de l'apparition des cancers chez les personnes âgées?

Plus de 80% des cancers humains surviennent après 60 ans. Cela soulève plusieurs questions. Est-ce que d'autres cellules souches du corps accumulent des mutations avec l'âge, comme les cellules souches de la moelle osseuse? Les organes et tissus fournis par ces cellules souches sont-ils prédisposés à la domination clonale par un clone génétiquement distinct doté d'un gène mutant? Est-ce que la fonction des cellules souches clonales dans ces organes prédispose une personne à d'autres cancers?

La FDA a étendu l'usage des médicaments anti-cancéreux suivants en 2019

Cyramza

Le ramucirumab antiangiogénique (Cyramza) a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, le type de cancer du foie le plus répandu, en cas de progression malgré le traitement par un autre antiangiogène appelé sorafénib (Nexavar). Le ramucirumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de trois autres types de cancer, les cancers colorectal, du poumon et de l'estomac.

Bavencio

L'avelumab immunothérapeutique (Bavencio) a été approuvé en association avec l'axitinib antiangiogénique (Inlyta) pour le traitement initial des patients atteints d'un carcinome rénal avancé, le type de cancer du rein le plus répandu. Avelumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le cancer de la vessie et le carcinome à cellules de Merkel.

Revlimid

Le lénalidomide à visée moléculaire ciblée (Revlimid) a été approuvé en association avec le rituximab (Rituxab), une immunothérapie pour le traitement de patients atteints d'un lymphome folliculaire ou d'un lymphome en zone marginale ayant progressé malgré un traitement antérieur. La lénalidomide avait déjà été approuvée pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le lymphome à cellules du manteau et le myélome multiple.

Keytruda

Le pembrolizumab (Keytruda) est une immunothérapie qui a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent, localement avancé ou métastatique de l'œsophage, dont le test positif pour la protéine PD-L1 a progressé malgré le traitement par au moins un autre traitement systémique. Le pembrolizumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de 11 autres types de cancer, y compris le mélanome et le cancer du poumon, ainsi que pour traiter les patients présentant tout type de tumeur solide caractérisé par la présence d'un déficit en MSI élevé ou en ROR.

Alpelisib

Alpelisib cible la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) alpha, qui joue un rôle important dans la multiplication et la survie des cellules. La recherche a montré que les mutations du gène PIK3CA, qui code la protéine PI3K-alpha, favorisent la multiplication et la survie d'environ 40% des cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatifs. Alpelisib est devenu le premier traitement thérapeutique approuvé ciblé PI3K-alpha pour le traitement du cancer du sein. Son utilisation en association avec le fulvestrant a été spécifiquement approuvée pour le traitement du cancer du sein HER2 négatif à HER2 négatif, avancé ou métastatique, avec cancer du sein avancé ou métastatique, qui a donné des résultats positifs pour les mutations de PIK3CA et qui a progressé pendant ou après le traitement endocrinien.

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq est un conjugué anticorps-médicament destiné au traitement d'un cancer du sang commun, le lymphome diffus à grandes cellules B. Il comprend l'agent cytotoxique monométhyl auristatin E attaché à un anticorps qui cible CD79b, une protéine qui se trouve à la surface de cellules de lymphome B diffus à grandes cellules. Polatuzumab vedotin-piiq a été spécifiquement approuvé pour une utilisation en association avec la bendamustine chimiothérapeutique cytotoxique et le rituximab immunothérapeutique destiné au traitement des adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B n'ayant pas répondu ou ayant récidivé après deux autres traitements.

Selinexor

Selinexor cible une protéine appelée XPO1, qui est présente à des niveaux élevés dans les cellules de myélome multiple. Il a été approuvé pour le traitement des patients atteints de myélome multiple dont la maladie a récidivé à la suite d'un traitement par au moins deux inhibiteurs du protéasome, ou au moins deux agents immunomodulateurs et un immunothérapeutique ciblant CD38.

Darolutamide

Le darolutamide cible le récepteur des androgènes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Ce faisant, il prive les cellules cancéreuses de la prostate des androgènes (hormones telles que la testostérone) qui alimentent leur croissance. Le darolutamide est devenu le troisième médicament approuvé par la FDA en raison de sa capacité à retarder l'évolution du cancer de la prostate vers un stade métastatique. Les deux autres, l'apalutamide (Erleada) et l'enzalutamide (Xtandi), ont été approuvés en 2018. Ces trois agents thérapeutiques sont spécifiquement approuvés pour le traitement du cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

Nous voyons enfin des recherches fondamentales en matière de cancer, commencer à porter leurs fruits. Depuis 2011, l’immunothérapie est apparue comme une nouvelle approche passionnante du traitement du cancer qui donne des réponses durables et bien qu’initialement limitée à certains cancers, la recherche voudrait étendre ce concept aux tumeurs solides. La recherche dans ce domaine se développe depuis 25 ans, mais ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que nous avons vu certaines de ces thérapies fournir des réponses réelles et durables pour les patients. Quelques patients ont eu des réponses remarquables à ces traitements, mais d’autres ont développé des résistances à ces approches.

Inhibiteurs de point de contrôle

Une grande partie de l’intérêt a porté sur les inhibiteurs de point de contrôle (PD-L1), immunothérapeutiques qui libèrent les «freins» à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes T, dont certains sont naturellement capables de détruire les cellules cancéreuses.

Thérapie cellulaire adoptive CAR T

Plus récemment, une deuxième approche est apparue qui exploite la puissance du système immunitaire, connue sous le nom de thérapie cellulaire immunitaire ou thérapie cellulaire adoptive. Au lieu de libérer les freins à l'activité immunitaire sur les lymphocytes T, la thérapie cellulaire adoptive augmente la puissance du système immunitaire du patient en augmentant le nombre de cellules T tueuses de cancer.

La thérapie cellulaire adoptive est une procédure médicale complexe qui est personnalisée pour chaque patient. Elle commence par l’extraction des lymphocytes T. En laboratoire, ces lymphocytes T sont génétiquement modifiés pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, puis élargis ou sont élargis en fonction de leur réactivité tumorale naturelle. Une fois que suffisamment de lymphocytes T ont été générés, elles sont infusées de nouveau dans le patient pour aider à la régression de tumeur de médiation.

Différentes thérapie CAR T

Il existe plusieurs types de thérapie cellulaire adoptive. Une approche utilise des lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) qui sont isolés à partir de la tumeur d’un patient, cultivées pour accroître leur nombre en laboratoire, et infusés de nouveau dans le patient. Une deuxième approche consiste à former les lymphocytes T récoltés auprès d’un patient à exprimer un récepteur t-cellulaire spécifique à l’antigène tumoral (TCR) afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les cellules tumorales qui expriment de tels antigènes. Cela se fait en modifiant génétiquement les lymphocytes T issues d’un patient pour exprimer un nouveau récepteur chimérique qui reconnaît un antigène spécifique sur la surface cellulaire.

Quels thérapies CAR T sont autorisées?

À l’heure actuelle, les seules thérapies cellulaires adoptives approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sont les thérapies à cellules T (Récepteur schimérique) des récepteurs de l’antigène chimérique (CAR), le Tisagenlecleucel (Kymriah) et l’Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

Le Tisagenlecleucel et le Yescarta ciblent les cellules cibles qui expriment CD19, cet antigène leucocytaire humain qui s’exprime à la surface des lymphocytes B. En fait peu de patients répondent favorablement à ces thérapies. L’un des principaux défis du domaine est d’identifier des moyens d’augmenter le nombre de patients pour lesquels le traitement par la thérapie à cellules CAR T donne une réponse significative.

Comment augmenter substantiellement le nombre de patients répondant aux thérapies CAR T?

Une stratégie potentielle est d’identifier les antigènes qui sont présents sur les cellules cancéreuses qui ne sont présent dans les tissus sains, si nous pouvons trouver les antigènes appropriés, nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles cellules CAR T pour attaquer spécifiquement les tumeurs solides qui expriment de tels antigènes. Une autre stratégie consiste à explorer pleinement d’autres médicaments en combinaison avec les thérapies à cellules CAR T. Par exemple, il existe des médicaments qui bloquent les composants du microenvironnement tumoral suppressif, tels que la transformation du facteur de croissance bêta (TGFβ) ou le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui peuvent être utilisé en synergie avec les thérapies à cellule CAR T. Alternativement, nous pourrions combiner les lymphocytes CAR T avec des médicaments qui stimulent les lymphocytes T, tels que l’anti-4-1BB ou anti-OX40. Une autre combinaison serait la thérapie à cellule CAR T avec des inhibiteurs de point de contrôle.

Comment réduire les coûts de ces thérapies CAR T?

Un autre défi dans ce domaine est l’évolutivité de bon nombre de ces stratégies thérapeutiques. Quelle est la meilleure façon d’intensifier ces processus et de réduire les coûts associés aux thérapies cellulaires adoptives? C’est une question sans réponse à l’heure actuelle, mais nous allons sans doute assister à des progrès spectaculaires dans la technologie qui permet la mise à l’échelle, tels que de nouvelles plates-formes automatisées et de nouvelles façons de fabriquer cliniquement des thérapies à cellule T. Ces percées permettront de produire des produits autologues de façon plus fiable, plus efficace et peut-être à un coût réduit par rapport à ce que nous voyons actuellement.

Quelles sont les alternatives aux thérapies CAR T?

Jusqu’à présent, une grande partie de l’intérêt entourant les thérapies à cellules immunitaires a porté sur les thérapies à cellules CAR T. Quelles sont les thérapies alternatives les plus intéressantes? La thérapie de TIL obtient finalement l’attention qu’elle mérite - elle a clairement une activité reproductible, particulièrement dans le mélanome, et elle est examinée dans d’autres types pleins de tumeur aussi bien.

Il y a aussi un intérêt certain autour des cellules T naturelles qui ne sont pas modifiées, qu’elles soient tumeur-infiltrant ou simplement des cellules antigène-spécifiques sélectionnées parmi des patients. Un autre domaine en cours de développement sont les thérapies cellulaires adoptives qui utilisent des cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules immunitaires innées sont des machines à tuer uniques qui ne nécessitent pas d’amorçage par des cellules présentant des antigènes, ce qui leur permet de tuer rapidement les cellules cancéreuses.

Plusieurs stratégies cellulaires adoptives intègrent une approche personnalisée pour reconnaître les néoantigènes spécifiques au patient. Cette approche a été mise au point par Steven Rosenberg et d’autres personnes ont exprimé l’idée que cette méthode est irréalisable et impossible. Cependant, le secteur commercial a commencé à investir dans ce domaine, tant pour les vaccins que pour les cellules T modifiées. Une fois que les coûts auront baissé, et l’efficacité de la fabrication se sera améliorée, l’ingénierie d’un produit personnalisé peut devenir une option réaliste.

Les aspects évolutifs et techniques de cette approche demeurent difficiles à l’heure actuelle, mais cette méthode a fait ses preuves chez certains patients. Une approche intermédiaire consisterait à personnaliser partiellement une thérapie, nous pourrions générer une bibliothèque de cellules T qui ciblerait les antigènes courants, et une fois que les antigènes spécifiques qui sont exprimés chez le patient sont identifiés, nous pourrait administrer le traitement à cellule T correspondant. Cette approche serait un peu moins chronophage que les thérapies habituelles.

Quels sont les domaines de la thérapie cellulaire adoptive qui innovent actuellement?

Nous allons voir des progrès dans la fabrication et l’ingénierie qui permettra d’améliorer l’efficacité de ces thérapies. Je vois aussi le domaine de la bioingénierie s’associer à la biologie synthétique, à l’immunologie fondamentale des lymphocytes T et à la biologie moléculaire, il y a une sorte de convergence des champs d’études qui nous permettra de fabriquer des lymphocytes T plus sophistiqués. Il va y avoir beaucoup d’innovation dans cet espace dans les années à venir, par exemple sur les moyens de changer le phénotype des cellules T afin d’améliorer leur résistance aux effets négatifs du microenvironnement immunitaire. Un autre exemple peut être trouvé chez Carl June et ses collègues qui étudient l’utilisation de CRISPR pour enlever génétiquement le blocage immunitaire PD-1 des cellules CAR T afin d’augmenter leur potentiel agressif.

Researchers have already advocated intermittent treatments, either to provide a respite for example in the treatment of prostate cancer, or because models of cell ecology show the interest of pre-empting the development of the mutations of resistance.

Selumetinib, an experimental inhibitor of MEK 1/2 from AstraZeneca, has experienced numerous failures in its trials, including the most recent in non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS mutation and thyroid cancer.

Despite this series of failures, selumetinib is still being tested in different types of cancer, both as monotherapy and in combination with checkpoint inhibitor drugs.

Nevertheless, the development of resistance has proven to be a problem with drugs that inhibit MEK and associated pathways. But the company is trying to turn these failures into opportunities by partnering with researchers at the Babraham Institute in the UK to figure out how cancer cells become resistant to treatment.

By studying the cellular signaling pathway that selumetinib was supposed to disrupt, the AZ-Babraham joint team discovered that the cancer cells were developing a bypass strategy to avoid the effects of the drug, but that this strategy was destroying the cancer cells when the drug was no longer applied.

The researchers made this discovery by exposing human colon cancer cells to selumetinib for several weeks. After a while, they became resistant to selumetinib by amplifying a gene called BRAF. This allowed them to maintain the production of growth factors.

But once the drug was removed, BRAF amplification became an obstacle, activating a pathway that caused rapid cancer cell cell aging. Apparently the amplification is not reversible and cells that do not have this mutation have a competitive advantage over cancer cells.

The researchers found that these cells were then susceptible to a second attack of selumetinib. They believe their findings would be applicable to melanoma and other cancers, they said.

Although in-vitro studies are rarely transposable to living beings, studies in mice have shown that intermittent administration can prolong the tumor's reduction effects of the drug.

It should be noted, however, that the mice had undergone xeno-grafting and therefore were not mice that would be models of the target cancer. Researchers believe that knowledge about resistance resistance should inform future dosing schedules.

They published their findings in the journal Nature Communications.

"Our results provide a clear rationale for intermittent drug therapy, to delay or defeat emerging resistance," they wrote in the study.

Des chercheurs se sont déjà fait l'avocat de traitements intermittents, soient pour apporter un répit par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, soit parce que des modèles d'écologie cellulaires montrent l'intérêt de devancer le développement des mutations de résistance.

Le sélumétinib, un inhibiteur expérimental de MEK 1/2 d’AstraZeneca, a enregistré de nombreux échecs dans ses essais, dont les plus récents dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) à mutation KRAS et le cancer de la thyroïde.

Malgré cette série d'échecs, le sélumétinib fait toujours l'objet de tests dans différents types de cancers, à la fois en monothérapie et en association avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle.

Néanmoins, le développement d'une résistance s'est révélée être un problème avec les médicaments qui inhibent la MEK et les voies associées. Mais la société essaye de transformer ces échecs en opportunités en s'associant avec des chercheurs de l'Institut Babraham au Royaume-Uni pour tenter de déterminer comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

En étudiant la voie de signalisation cellulaire que le sélumétinib était censée perturber, l’équipe commune AZ-Babraham a découvert que les cellules cancéreuses développaient une stratégie de contournement pour éviter les effets du médicament, mais que cette stratégie détruisait les cellules cancéreuses lorsque le médicament n'était plus appliqué.

Les chercheurs ont fait cette découverte en exposant les cellules cancéreuses du côlon humain au sélumétinib pendant plusieurs semaines. Àu bout d'un certain temps, elles sont devenues résistantes au sélumétinib en amplifiant un gène appelé BRAF. Cela leur a permis de maintenir la production de facteurs de croissance.

Mais une fois que le médicament a été retiré, l'amplification de BRAF est devenue un obstacle, activant une voie qui a provoqué le vieillissement (arrêt du cycle cellulaire) rapide des cellules cancéreuses. Apparemment l'amplification n'est pas réversible et les cellules qui n'ont pas cette mutation disposent d'un avantage compétitif sur les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont découvert que ces cellules étaient ensuite sensibles à une seconde attaque de sélumétinib. Ils pensent que leurs découvertes seraient applicables au mélanome et à d'autres cancers, ont-ils déclaré.

Bien que les études in-vitro soient rarement transposables aux êtres vivants, des études chez la souris ont montré que l’administration intermittente pouvait prolonger les effets de réduction de la tumeur du médicament.

Il convient cependant de noter que les souris avaient été l'objet d'une xeno-greffe et donc qu'il ne s'agit pas de souris qui seraient des modèles du cancer cible. Les chercheurs pensent que les connaissances acquises sur la résistance de la résistance devraient éclairer les schémas posologiques à venir.

Ils ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Communications.

"Nos résultats fournissent une justification claire pour le traitement intermittent de médicaments, pour retarder ou vaincre la résistance émergente", ont-ils écrit dans l'étude.

Les immunothérapeutiques qui ciblent les protéines PD-1 ou PD-L1 font partie d'une classe de traitements contre le cancer appelée inhibiteurs immunitaires des points de contrôle. PD-1 est une protéine du point de contrôle immunitaire qui freine la capacité naturelle des cellules immunitaires à combattre le cancer, appelées cellules T, lorsqu'elle est activée par PD-L1 ou PD-L2. En ciblant PD-1 ou PD-L1, ces immunothérapeutiques perturbent le système de freinage, permettant ainsi aux cellules T de remplir leur fonction naturelle et de détruire les cellules cancéreuses.

Il y a six inhibiteurs de points de contrôle immunitaires approuvés par la FDA qui ciblent la PD-1 ou la PD-L1, chacun appartenant à une société biopharmaceutique différente et beaucoup d'autres sont en cours de développement.

Ces immunothérapies ont explosé dans le domaine du traitement du cancer au cours des cinq dernières années, car ils ont donné des réponses remarquables et durables pour les patients présentant un éventail de plus en plus diversifié de types de cancer.

Avons-nous un excès de médicaments similaires dans ce domaine?

Il pourrait être intéressant de se demander si tous ces inhibiteurs immunitaires des points de contrôle sont des médicaments différents? Bien qu'il existe des différences claires entre ces diférents médicaments, leur activité clinique a tendance à être relativement similaire. Il y a cependant une grande différence entre différentes classes de médicaments, les PD-1 et les PD-L1, il n'y a pas vraiment de différence majeure entre les bloqueurs de PD-1. Un essai clinique entre ces différentes immunothérapies serait le seul moyen de vraiment régler ce problème, même s'il est peu probable qu'un tel essai clinique ait jamais lieu.

Cependant sur le marché, il n'y a pas trop de thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. La concurrence a amélioré l'accès des patients à ce qui s'est révélé être un groupe révolutionnaire de nouveaux traitements du cancer.

Il existe des avantages à avoir plusieurs thérapies similaires, telles que le choix de traitements alternatifs dans le cas où une thérapeutique est en pénurie. Mais il y a des problèmes négatifs potentiels liés à la prise de plusieurs médicaments avec plusieurs études de confirmation. La FDA a été déçue par le manque de collaboration survenu dans le développement de thérapies ciblées PD-1 / PD-L1 en tant que traitement du carcinome à cellules rénales, de multiples essais étant réalisés sans aucune collaboration entre les entreprises.

Pouvons-nous avoir une approche plus harmonisée du développement d'autres biomarqueurs?

Des efforts de collaboration sont en cours pour harmoniser l'utilisation de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur potentiel des thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. L'espace des biomarqueurs est un domaine dans lequel les entreprises pouvaient travailler ensemble, car les patients, les médecins et les entreprises auraient tous intérêt à disposer d'un test uniforme pour mesurer le biomarqueur.

Pour relever ce défi, il existe un désir de comprendre la comparabilité des tests et/ou de normaliser les caractéristiques de performances analytiques et cliniques supportant les revendications partagées entre les dispositifs de diagnostic associés.

Les pathologistes et les oncologues ont également besoin de clarté sur la façon d’interpréter les résultats des tests afin d’informer les patients sur les options de traitement en aval.

La proposition de plan directeur "Blueprint" élaborée en 2015 par quatre sociétés (Bristol-Myers Squibb, Merck, AstraZeneca et Genentech.) et par deux sociétés de diagnostic (Agilent Technologies Inc./Dako Corp. et Roche / Ventana Medical Systems Inc.). L'objectif de la proposition était de caractériser la performance des différents tests de diagnostic compagnon PD-1 / PD-L1 pour le cancer du poumon non à petites cellules.