Qu'est-ce que la cardiomyopathie?

La cardiomyopathie est associée à un dépôt excessif de matrice extracellulaire dans le muscle cardiaque. Le muscle cardiaque fibreux est plus raide et moins souple et se voit progressivement évoluer vers l'insuffisance cardiaque. La fibrose est observée dans presque toutes les formes de maladie myocardique. En cas de blessure, les fibroblastes cardiaques du cœur commencent à remodeler le myocarde en déposant un excès de matrice extracellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la rigidité et une diminution de la compliance des tissus. Les interventions cliniques et les traitements ciblant la fibrose restent limités.

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Quels sont les thérapies existantes?

Les thérapies existantes visent principalement à soulager les symptômes et sont en grande partie inefficaces pour inverser les lésions cardiaques. C'est pourquoi les chercheurs en cardiologie s'attachent à mettre au point de nouvelles stratégies de régénération.

Qui travaille sur cette maladie?

Plusieurs groupes étudient le potentiel des cellules souches pour réparer les lésions cardiaques. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Université de Washington et de l’Université de Cambridge ont annoncé qu’une combinaison de cellules du muscle cardiaque et de cellules épicardiques, toutes deux dérivées de cellules souches humaines, avait restauré le muscle cardiaque et les vaisseaux sanguins endommagés dans des modèles de rat.

Certaines entreprises poursuivent des stratégies génétiques pour lutter contre les maladies cardiaques. Renovacor a récemment collecté 11 millions de dollars pour développer des thérapies ciblant les mutations liées à la cardiomyopathie dilatée. Le groupe de capital-risque de Novartis a dirigé cette opération de financement. Et Verve Therapeutics a amassé 58,5 millions de dollars pour étudier les possibilités d’utilisation de l’édition de gènes pour réduire le risque de maladie coronarienne.

Que font les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie?

L'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie est à l'origine du développement du traitement du cancer à cellules T (CAR-T), un récepteur antigénique chimérique, qui est finalement devenu le Kymriah de Novartis, une thérapie cellulaire personnalisée pour certains cancers du sang approuvée par la FDA en 2017. Les chercheurs de Penn Medicine adaptent actuellement cette technologie aux maladies cardiaques.

L’équipe Penn a ciblé la fibrose cardiaque, un type de cicatrisation courant dans les maladies cardiaques et empêchant le bon fonctionnement du cœur. Ils ont modifié génétiquement les cellules T pour éliminer les fibroblastes à l'origine de la maladie et ont montré que la thérapie pouvait réduire les cicatrices cardiaques chez les modèles murins de maladie cardiaque. Ils ont publié leur recherches dans la revue Nature.

Qu'ont-ils trouvé?

Les chercheurs montrent dans cet article, l’efficacité de l’immunothérapie à cellules T redirigée pour cibler spécifiquement la fibrose cardiaque pathologique chez la souris. Afin de programmer les cellules T pour qu'elles reconnaissent et attaquent les fibroblastes problématiques, les chercheurs ont d'abord dû identifier une protéine spécifique associée au processus de cicatrisation. Ils ont donc analysé les schémas d’expression des gènes chez les patients cardiaques. Ils ont découvert que les fibroblastes cardiaques qui expriment un antigène xénogénique peuvent être efficacement ciblés et éliminés par transfert adoptif de cellules T CD8+ spécifiques de l'antigène. Cela les a aidés à découvrir leur cible: la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), située à la surface des cellules.

Le transfert adoptif de lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique dirigé contre la protéine d'activation des fibroblastes entraîne une réduction significative de la fibrose cardiaque et une restauration de la fonction après une lésion chez la souris. Ces résultats fournissent une preuve de principe pour le développement de médicaments immunothérapeutiques destinés au traitement de la maladie cardiaque.

Quels résultats ont-ils obtenus?

Après avoir conçu les cellules CAR-T pour cibler la FAP, elles les ont transférées dans les souris, une semaine à l’autre, puis deux semaines plus tard. Au bout d'un mois, les chercheurs ont rapporté que les souris présentaient une réduction de la fibrose cardiaque et une amélioration de leur fonctionnement cardiaque.

La prochaine étape pour l’équipe Penn consiste à mener des études supplémentaires pour déterminer si le FAP est la cible idéale pour les traitements CAR-T dans les maladies cardiaques. Les chercheurs envisagent également d’ajouter un «coupe-feu» au traitement CAR-T qu’ils ont mis au point pour minimiser les effets secondaires.

Quelles sont les prochaines étapes?

Les chercheurs de Penn suggèrent que l’immunothérapie puisse aller au-delà de l'oncologie pour toucher l'une des formes les plus courantes de morbidité et de mortalité humaines, les maladies cardiaques.

Le médicament dénommé Jardiance d’Eli Lilly et de Boehringer Ingelheim, joue déjà un rôle de premier plan dans le traitement du diabète de type 2. Toutefois, les sociétés ont pour objectif de faire approuver ce médicament pour traiter les patients insuffisants cardiaques atteints de diabète, et elles peuvent désormais faire état de résultats précliniques prometteurs dans cette indication.

Des chercheurs de la faculté de médecine Mount Sinai Icahn de New York ont ​​en effet montré que, dans un modèle d'insuffisance cardiaque chez le porc, Jardiance (empagliflozine) améliorait la fonction cardiaque. L’étude a montré qu’après deux mois de traitement avec le médicament, les ventricules gauches du cœur de l’animal devenaient plus petits et plus fins et qu’ils avaient de plus fortes contractions.

Jardiance est un inhibiteur du SGLT2 qui a déjà montré des effets positifs sur la santé cardiaque. Lilly et BI ont signalé des réductions spectaculaires des risques cardiovasculaires de leur étude de résultats EMPA-REG chez des patients diabétiques en 2015 et mènent des essais cardiaques chez des personnes non diabétiques depuis deux ans.

Les chercheurs du mont Sinaï ont pris 14 porcs atteints d'insuffisance cardiaque et ont administré Jardiance à la moitié d'entre eux. Ils ont utilisé des techniques d’imagerie avancées telles que la résonance magnétique cardiaque et l’échocardiographie 3D pour observer ce qui se passait dans le cœur des animaux. Ils ont identifiés une amélioration de la fonction cardiaque chez tous les porcs traités, une réduction de la congestion pulmonaire - de l'eau dans les poumons qui provoque généralement un essoufflement - et des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque.

Lilly et BI savent depuis longtemps que Jardiance réduit le risque de mort cardiaque, mais il n’a jamais été clair de quelle façon le médicament exerçait un effet aussi positif sur le cœur. Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert que le médicament améliorait le métabolisme cardiaque. Plus précisément, lorsque ce médicament était administré aux porcs, leur cœur consommait plus d'acides gras et moins de glucose, ce qui les aidait à fonctionner plus efficacement et à produire plus d'énergie.

Cette étude offre une nouvelle stratégie thérapeutique en matière d'insuffisance cardiaque, ce qui est absolument nécessaire étant donné qu'il n'y a pas eu de nouveaux médicaments efficaces pour l'insuffisance cardiaque depuis les années 1990.

L'amélioration du métabolisme cardiaque est une stratégie sur laquelle se penchent de nombreux chercheurs à la recherche d'une maladie cardiaque. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Ohio State University ont publié une étude montrant que le manque d’un composé adipeux réactif appelé acyl-CoA entraînait une accumulation toxique de graisse adipeuse et empêchait le cœur de pomper efficacement.

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