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Opposing p53 and mTOR/AKT promote an in vivo switch from apoptosis to senescence upon telomere shortening in zebrafish

Mounir El Maï, Marta Marzullo, Inês Pimenta de Castro, Miguel Godinho Ferreira

Here is an interesting article from the point of view of neurodegenerative diseases. There are terms that resonate with those we are familiar with: ROS, SOD, insulin resistance. Although this article does not apply to neurons (as they do not divide) it could provide a key to ALS and other neurodegenerative diseases. enter image description here * Source: https://elifesciences.org/articles/54935/figures*

Indeed it presents the idea that in a young organism, a defective cell commits suicide and is easily replaced, while in an aged organism a defective cell seeks to subsist despite everything, and that damages the tissue where it is inserted. The determining factor for this change in behavior is the quality control of DNA.

Whenever a chromosome in a eukaryotic cell is replicated, DNA polymerase is unable to copy the last nucleotides. To overcome this problem, the DNA of a chromosome is equipped with a telomer at each end. It is a DNA region at the end of a chromosome, which is without genetic information. During each cell division, the telomeres erode until reaching a critical size.

Stopping the cell cycle allows the cell to stimulate its repair mechanisms, some of which are directly activated by the p53 pathway. When the repair is done, the p53 level returns to normal and the cell cycle resumes. If the damage to the cell cannot be repaired, the cell goes into apoptosis, which leads to its elimination.

Cell proliferation is however possible by inactivation of the p53 pathway. Cells entering proliferation after inactivation of the p53 pathway undergo gross chromosomal rearrangements and genome instability.

In this article, the authors study the effect of reducing telomeres in a model animal (zebrafish) where this reduction is accelerated.

In most eukaryotes, shortening of telomeres is counteracted by telomerase, although its expression is limited in most human somatic cells. As a result, telomeres shorten considerably during human aging. But, and this is not explained in the article, this is only true for cells that are subject to frequent replacement.

Curiously, while neurodegenerative diseases are linked to age, neurons are not subject to the Hayflick limit, even if there is one for glial cells. Perhaps the mechanism described in this article induces neurodegenerative diseases by its action on glial cells ?.

One may wonder to what extent the senescence of neurons and other glial cells leads to proteopathies. For example, if there is not enough energy, the endoplasmic reticulum will not be able to fulfill its role of protein conformation, and similarly the Golgi apparatus will not be able to deliver these proteins to their normal destination. This could lead to proteopathy. enter image description here * Source: Magnus Manske via Wikipedia *

But what motivates this article is that the molecular mechanism determining cell fate (apoptosis or senescence) remains uncertain.

In the present study, the authors describe young zebrafish (3 months old), which are deficient in telomerase already show DNA damage and activation of p53. At this stage, apoptosis is the predominant cellular fate. Even though DNA damage is present in proliferative tissues, such as the intestine and testes, no signs of cellular senescence could be detected. In this study, early activation of p53 in the zebrafish does not affect the function of the mitochondria.

However, there is an obvious change between apoptosis and senescence in older fish. In these animals, senescence becomes the most widespread cellular response. This observation highlights the fact that the same types of cells can undergo different cellular destinies in vivo depending on the age of the animal.

Unlike young fish, the gut and testes of older zebrafish exhibit mitochondrial dysfunction accompanied by a significant reduction in ATP levels (ATP provides the energy necessary for the chemical reactions of cellular metabolism) and an accumulation of ROS (while they are byproducts of normal oxygen metabolism, their concentration can increase significantly in times of stress and damage cell structures).

The study reveals that mitochondrial defects are associated with a reduction in mitochondrial defenses. The authors observe that with age, the expression of SOD2 is reduced in response to activation of AKT pathway.

In humans, there are 3 genes from the Akt family: Akt1, Akt2, and Akt3. These enzymes belong to the family of protein kinases. Protein kinase B (PKB), also known as Akt, is a serine/threonine-specific protein kinase that plays a key role in several cellular processes such as glucose metabolism, apoptosis, cell proliferation, transcription and cell migration. AKT is activated on pro-proliferative extracellular signals. The mTOR / AKT pathway is triggered by growth factor receptors, including the insulin growth factor receptor (IGFR).

The anti-proliferative p53 and pro-survival mTOR / AKT pathways interact in complex ways. Depending on the context, the interaction of these pathways modulates cell fate by stopping the cell cycle, apoptosis or senescence. Consistent with these in vitro data, scientists show that activation of AKT in aged mutant zebrafish is concomitant with suppression of apoptosis and activation of mechanisms leading to senescence.

What is the mechanism that switches the cell fate from apoptosis to senescence? A high rate of apoptosis among tissue cells increases the demand for cell proliferation of surrounding cells in a process called compensatory proliferation induced by apoptosis.

On the contrary, the restrictions on cell proliferation cause tissue degeneration which becomes apparent in aging zebrafish.

In tissues where stem cells are not readily available or where tissue-intrinsic genetic programs limit cell division, cell hypertrophy is an alternative strategy to tissue homeostasis.

Opposing p53 and mTOR/AKT promote an in vivo switch from apoptosis to senescence upon telomere shortening in zebrafish

Mounir El Maï, Marta Marzullo, Inês Pimenta de Castro, Miguel Godinho Ferreira

Voici un article intéressant quand on a en perspective les maladies neuro-dégénérescentes. On y retrouve des termes qui entrent en résonance avec ceux qui nous sont familier : ROS, SOD, résistance à l’insuline. Bien que cet article ne s’applique pas aux neurones (car ils ne se divisent pas) il pourrait fournir une clé pour la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. enter image description here Source: https://elifesciences.org/articles/54935/figures

En effet il présente l'idée que chez un organisme jeune, une cellule défectueuse se suicide et est remplacée facilement, alors que chez un organisme agée une cellule défectueuse cherche à subsister malgré tout, ce qui endommage le tissu où elle est insérée. L'élément déterminant ce changement de comportement étant le contrôle de qualité de l'ADN.

À chaque fois qu’un chromosome d'une cellule eucaryote est répliqué, l'ADN polymérase s'avère incapable de copier les derniers nucléotides. Pour pallier à ce problème, l'ADN d'un chromosome est équipé de télomère à chaque extrémité. C'est une région à l'extrémité d'un chromosome, qui est sans information génétique. Lors de chaque division cellulaire, les télomères s'érodent jusqu'à atteindre une taille critique.

L’arrêt du cycle cellulaire permet à la cellule de stimuler ses mécanismes de réparation, dont certains sont directement activés par la voie p53. Lorsque la réparation est effectuée, le taux de p53 retourne à la normale et le cycle cellulaire reprend. Si les dommages subis par la cellule ne peuvent pas être réparés, la cellule entre en apoptose, ce qui conduit à son élimination.

Une prolifération cellulaire est cependant possible par inactivation de la voie p53. Les cellules entrant dans la prolifération après l'inactivation de la voie p53 subissent des réarrangements chromosomiques grossiers et présentent une instabilité de leur génome.

Dans cet article, les auteurs étudient l’effet de la réduction des télomères chez un animal modèle (poisson zèbre) où cette réduction est accélérée.

Chez la plupart des eucaryotes, le raccourcissement des télomères est contrecarré par la télomérase, bien que son expression soit limitée dans la plupart des cellules somatiques humaines. Par conséquent, les télomères raccourcissent considérablement pendant le vieillissement humain. Mais, et ce n’est pas explicité dans l’article, cela n’est vrai que pour les cellules qui sont l’objet d’un remplacement fréquent.

Curieusement alors que les maladies neurodégénérescentes sont liées à l’âge, les neurones ne sont pas soumis à la limite de Hayflick, même s’il y en a une pour les cellules gliales. Peut-être que le mécanisme décrit dans cet article, induit des maladies neurodégénérescentes par son action sur les cellules gliales?.

On peut se demander dans quelle mesure la sénescence des neurones et autres cellules gliales, entraîne des protéopathies. Par exemple s’il n’y a pas assez d’énergie, le réticulum endoplasmique ne pourra pas assurer son rôle de conformation des protéines, et pareillement l’appareil de Golgi ne pourra délivrer ces protéines à leur destination normale. Cela pourrait entraîner une protéopathie. enter image description here Source: Magnus Manske via Wikipedia

Mais ce qui motive cet article c’est que le mécanisme moléculaire déterminant le destin cellulaire (apoptose ou sénescence) reste incertain.

Dans la présente étude, les auteurs décrivent des poissons zèbres jeunes (âgés de 3 mois) , qui sont déficients en télomérase présentent déjà des dommages à l‘ADN et une activation de p53. A ce stade, l’apoptose est le destin cellulaire prédominant. Même si des dommages à l’ADN sont présents dans les tissus prolifératifs, comme l’intestin et les testicules, aucun signe de sénescence cellulaire n’a pu être détecté. Au cours de cette étude, l’activation précoce de p53 chez le poisson zèbre ne modifie pas la fonction des mitochondries.

Cependant, il existe un changement évident entre l’apoptose et la sénescence chez les poissons plus âgés. Chez ces animaux, la sénescence devient la réponse cellulaire la plus répandue. Cette observation souligne le fait que les mêmes types de cellules peuvent subir des destins cellulaires différents in vivo en fonction de l’âge de l’animal.

Au contraire des poissons jeunes, l’intestin et les testicules des poissons zèbres plus âgés présentent un dysfonctionnement mitochondrial accompagné d’une réduction significative des niveaux d’ATP (l'ATP fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme cellulaire) et d'une accumulation de ROS (bien qu'il s'agisse de sous-produits du métabolisme normal de l'oxygène, leur concentration peut croître significativement en période de stress et endommager les structures cellulaires).

L’étude révèle que les défauts mitochondriaux sont associés à une réduction des défenses mitochondriales. Les auteurs observent qu’avec l’âge, l’expression de SOD2 est réduite en réponse à l’activation de la voie AKT.

Chez l'homme, il existe 3 gènes de la famille Akt : Akt1, Akt2, et Akt3. Ces enzymes appartiennent à la famille des protéines kinases. La protéine kinase B (PKB), également connue sous le nom d'Akt, est une protéine kinase spécifique à la sérine/thréonine qui joue un rôle clé dans plusieurs processus cellulaires tels que le métabolisme du glucose, l'apoptose, la prolifération cellulaire, la transcription et la migration cellulaire. L'AKT est activée sur des signaux extracellulaires pro-prolifératifs. La voie mTOR / AKT est déclenchée par les récepteurs du facteur de croissance, y compris le récepteur du facteur de croissance de l'insuline (IGFR).

Les voies anti-proliférative p53 et les voies pro-survie mTOR/AKT interagissent de manière complexe. Selon le contexte, l’interaction de ces voies module le destin cellulaire en arrêt du cycle cellulaire, apoptose ou sénescence. Conformément à ces données in vitro, les scientifiques montrent que l’activation de l’AKT chez le poisson zèbre mutant âgé est concomitante avec une suppression de l’apoptose et un l’activation de mécanismes entraînant la sénescence.

Quelle est le mécanisme qui fait basculer le destin cellulaire de l’apoptose à la sénescence? Un taux d'apoptose élevée parmi les cellules d'un tissu, augmente la demande de prolifération cellulaire des cellules environnantes dans un processus appelé prolifération compensatoire induite par l’apoptose.

Au contraire les restrictions de prolifération cellulaire entraînent une dégénérescence tissulaire qui devient apparente chez les poissons zèbres vieillissants.

Dans les tissus où les cellules souches ne sont pas facilement disponibles ou lorsque les programmes génétiques intrinsèques aux tissus limitent la division cellulaire, l’hypertrophie cellulaire représente une stratégie alternative à l’homéostasie tissulaire.

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