La FDA a désigné APB-102, une thérapie génique pour la SLA SOD1, en tant que médicament orphelin
La SLA familiale, qui représente environ 10% de tous les cas de SLA, est héritée en tant que trait dominant. Environ 20% de ces cas résultent de mutations du gène codant pour la superoxyde dismutase 1 Cu / Zn cytosolique (SOD1). On estime que 12 à 23% des patients atteints de SLA familiale et 1 à 3% des patients atteints de SLA sporadique sont porteurs d'une mutation de ce gène; 185 mutations dans SOD1 ont été identifiées. Si la SLA est une maladie rare, chaque mutation de SOD1 est un cas extrêmement improbable, environ une sur 100 000 000!
Une maladie insaisissable
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer pourquoi les protéines SOD1 mutantes sont neurotoxiques, notamment l'observation que la SOD1 mutante acquiert une toxicité par le biais d'une instabilité conformationnelle, d'un repliement erroné et d'un certain degré d'agrégation. À son tour, cela active de multiples événements indésirables, notamment la réponse protéique non repliée, le stress du réticulum endoplasmique (RE), les dommages mitochondriaux, l’excitabilité cellulaire accrue, le transport axonal altéré et certains éléments de mort cellulaire apoptotique et nécrotique. Certaines données suggèrent que la protéine SOD1 mutée mal repliée peut se propager d'une cellule à l'autre, à la manière d'un prion. De plus, il est proposé que le SOD1 mutant puisse causer un mauvais repliement toxique du SOD1 sauvage.
Vers un traitement de la SLA
Les mécanismes pour rendre inopérant SOD1 ont été poursuivi par de nombreux groupes, qui ont utilisé différentes modalités: oligonucléotides antisens (ASO), interférences d'ARN (ARNi), ARNi délivrés par un vecteur viral et CRISPR-Cas9. D'un point de vue clinique, l'un des principaux inconvénients des oligonucléotides antisens et des petits ARN interférents est l'administration répétée de la thérapie, alors que la thérapie génique médiée par le rAAV (incluant le transfert de gènes et le silençage génique basé sur l'ARNi) repose sur un paradigme posologique unique.
Effets secondaires
Les améliorations technologiques permettent aux doses d'oligonucléotides antisens d'être administrées moins fréquemment que par le passé, par exemple chez nusinersen (Spinraza), un oligonucléotides antisens récemment approuvé qui est développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals comme traitement de l'atrophie musculaire spinale. Avec ce médicament, un patient typique recevrait trois doses intrathécales chaque année une fois les doses de charge terminées. Au contraire, AVXS-101, un traitement de thérapie génique développé par AveXis (groupe Novartis) en tant que traitement de la SMA de type 1, a un effet thérapeutique jusqu'à 24 mois après une injection intraveineuse unique d'un vecteur rAAV9. Cependant, AVXS-101 a des effets secondaires tels que des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques. Ces types d’effets indésirables ont été observés lors d’autres essais de thérapie génique.
Qu'a fait Apic Bio?
Une thérapie potentielle pour SOD1 consiste à supprimer l'expression du gène mutant, quelle que soit sa mutation. Cependant, SOD1 a un rôle à jouer et la suppression de son expression, même celle du mutant, créera des effets secondaires. Apic Bio a étudié l'inactivation de SOD1 au moyen d'un virus adéno-associé (AAV) codant pour un microARN artificiel (miARN) qui ciblait SOD1.
Au cours des dernières années, Apic Bio et d’autres ont étudié cette stratégie en profondeur selon diverses modalités. Apic Bio a déjà démontré la caractérisation préclinique de cette approche chez le macaque cynomolgus (Macaca fascicularis) en utilisant un sérotype AAV pour la délivrance qui s'est avéré sûr lors des essais cliniques. Ils ont optimisé l'administration d'AAV dans la moelle épinière par préimplantation d'un cathéter et mise en place du sujet avec la tête baissée à 30 ° pendant la perfusion intrathécale. Les résultats ont démontré une délivrance efficace et une inhibition efficace du gène SOD1 dans les motoneurones. Ces résultats confirment l’idée que la thérapie génique avec un miARN artificiel ciblant SOD1 est sans danger et mérite d’être encore développée pour le traitement de la SLA liée à la SOD1 mutante.
Ils ont sélectionné un vecteur viral adéno-associé recombinant, le sérotype rh.10 (rAAVrh.10), en raison de son excellente transduction du système nerveux central (SNC) et de son profil de sécurité chez les primates non humains. La présence de GFP dans leurs vecteurs a provoqué une toxicité hépatique légère, telle que décrite précédemment, et une réponse immunitaire cellulaire chez deux des huit animaux. Le fait que la réponse immunitaire ne soit pas détectée chez tous les animaux injectés peut s'expliquer par le point de sacrifice précoce (22 jours).
Désignation de médicament orphelin
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a attribué à APB-102 la désignation de médicament orphelin. Le programme de médicaments orphelins de la FDA des États-Unis attribue la désignation orpheline à de nouveaux médicaments destinés au traitement de maladies rares (affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis). La désignation offre aux promoteurs des incitations commerciales et de développement, notamment sept années d’exclusivité commerciale aux États-Unis, des consultations de la FDA sur la conception d’études cliniques, le potentiel de développement accéléré de médicaments et certaines exemptions et réductions de frais.
Quelle est la suite?
Avoir une désignation de médicament orphelin dans la SLA ne signifie pas une autorisation de mise sur le marché, plusieurs dizaines de médicaments l’ont obtenu pour la SLA de part le passé. Jusqu'à présent cela a toujours été retiré quelques années plus tard par la FDA, alors qu'il était évident que ces médicaments n'étaient pas du tout efficaces. L'important est maintenant d'attendre les essais cliniques. Pour faire ceux-ci, Apic Bio a besoin de beaucoup de fonds, ils solliciteront probablement des investisseurs. Et dans cette perspective, une désignation de médicament orphelin les aidera beaucoup.
