L'accumulation d'amas de protéines toxiques est un contributeur crucial aux dommages cellulaire chez les personnes atteintes de SLA (TDP-43), de la maladie d'Alzheimer (beta amyloïdes) ou de Parkinson (alpha-synuclein). Ces amas sont composés de protéines anormales qui ne parviennent pas à acquérir leur forme tridimensionnelle standard.
Dans le cas de la SLA, les amas de TDP-43 sont aussi localisés dans le cytosol, c'est à dire là où les protéines sont produites, avant d'être repliées dans l'ER puis expédiées vers leur lieu d'utilisation par l'appareil de Golgi. Après expédition TDP-43 devrait se trouver dans le noyau.
L'arimoclomol est une thérapie orale qui augmente la production de protéines de réponse au choc thermique (HSP), qui stabilisent les protéines mal repliées et les aident à acquérir leur forme normale. Les HSP dirigent également l'élimination des protéines anormales lorsque le repliement n'est pas possible.
On pourrait donc penser que s'il s'agit en premier lieu d'un problème de repliement, les thérapies qui aident les protéines mal repliées à acquérir leur configuration typique devraient ralentir la progression de la SLA. Cela a été testé avec Arimoclomol. Pour une fois un essai clinique aurait été lancé sur un médicament qui semblait avoir une bonne chance de réussir (bizarrement la plupart des essais cliniques dans les maladies neurodégénératives semblent se faire sur des critères non-scientifiques).
L'arimoclomol a été évalué dans un essai clinique de phase 2/3 antérieur (NCT00706147) chez 36 patients atteints d'une SLA s'aggravant rapidement en raison de mutations SOD1. Le choix de sélectionner des patients SOD1 est assez curieux. Il y a d'innombrables mutations de SOD1, avec des conséquences qui vont de la détérioration extrêmenent rapide (quelques mois) à une détérioration extrêmement lente (décès en 10 ans ou plus). Il y a donc probablementde multiples mécanismes d'action à l'oeuvre. D'autre part l'ensemble des mutations de SOD1 n'est présent que dans 5% des cas de SLA. Mais les mutations de SOD1 sont les premières mutations découvertes dans la SLA et sont de très loin les plus étudiés sans que des progrès maanifestes soient enregistrés depuis 30 ans.
Bien que cet essai clinique n'est pas montré de résults statistiquement significatifs, la société Orphazyme a réussi à trouver le financement pour un essai de phase III. L'essai de phase 3 ORARIALS-01 (NCT03491462) a étudié l'arimoclomol chez 245 adultes atteints de SLA. Cet essai clinique n'a pas atteint ses objectifs. L'arimoclomol n'a pas prolongé la vie des patients ni même retardé la progression de l'invalidité chez les personnes atteintes de la maladie. Autrement dit ça a été un raté spectaculaire, comme la quasi totalité des essais cliniques en matière de SLA.
Bien que je ne soit ni médecin, ni scientifique, cela m'a fait penser que les prémisses du raisonnement préconisant Arimoclomol étaient fausses. Personnellement je suis persuadé que la SLA est due à une réaction de type réponse au stress cellulaire qui ne s'arrête pas et qui détruit les neurones, mais aussi les cellules des muscles. En effet le réponse à un stress cellulaire consiste en un arrêt quasi total de la cellule, cet arrêt ne peut être permanent. Cet arrêt explique très bien la perte de masse musculaire (que les scientifiques expliquent par la mort des motoneurones, alors que cette perte arrive avant cette mort).
Dans cette perspective (toute personnelle), toute action visant à accroitre la dépense énergétique de la cellule (il faut de l'énergie pour replier les protéines), est vouée à l'échec.
Pourtant les scientifiques à l'origine de l'arimoclomol en 2004, semblent être de retour à la table de laboratoire. Cette fois ils ne s'intéressent plus aux mutation SOD1, mais aux mutation de VCP. Les mutations de VCP sont très rares, moins de 1% des cas de SLA. Ils ont mené une étude de l'arimoclomol chez des souris présentant une mutation de la protéine contenant de la valosine (VCP) qui provoque à la fois la SLA et la FTD chez les patients.
Comme dans les études d'arimoclomol sur des souris SOD1, l'amplification de la réponse au choc thermique a amélioré le phénotype de type ALS/FTD dans la moelle épinière et le cerveau des souris mutantes VCP. Arimoclomol y prévient la perte neuronale. De plus, dans des modèles de cellules humaines, les auteurs démontrent des améliorations de la pathologie dans des fibroblastes de patients mutants VCP et des motoneurones dérivés d'iPSC.
Les scientifiques suggèrent que le ciblage de la HSP peut avoir un potentiel thérapeutique, non seulement dans la SLA non-SOD1, mais également pour le traitement de la FTD.
Errare humanum perseverare diabolicum