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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

HDAC inhibitors has been proposed since some time for ALS. They have a long history of use in psychiatry and neurology as mood stabilizers and anti-epileptics. More recently they were being investigated as possible treatments for cancers, parasitic and inflammatory diseases.

Sodium valproate an HDAC inhibitor, had been tested for ALS in clinical trial, it was quite effective but there were severe side effects. Another trial will soon combine it with lithium.

A team [0] tested in-vitro several other HDAC inhibitor and found that two of them, SAHA, RGFP109, when combined with arimoclomol did reduce the loss of nuclear FUS (In ALS-FUS, FUS localizes in cell's cytosol instead of the nucleus, in a similar manner to TDP-43's behavior). They also found that HDAC inhibition rescued the DNA repair response in iPSC-derived motor neurons carrying the FUS P525L mutation.

They evaluated the ability of different classes of histonedeacetylase inhibitors to enable the heat shock response inmotor neurons, both alone and in combination with drugs that induce HSP expression constitutively or magnify induction in stressed cells (co-inducers)

It is still unknown if compounds with more substantial HDAC inhibitory activity will enhance the heat shock response, or the mechanisms regulating HSP expression.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Différentes stratégies face au cancer

L’annonce d’un pronostic très sombre entraîne un sentiment d’extrême urgence qui bouscule toutes les priorités habituelles. Depuis qu’internet est arrivé dans nos vies à la fin des années 90, il s’est créé des sites dédiés aux patients atteints d’un cancer et plus récemment des groupes de soutien sur Facebook.

Nombre de groupes essayent de promouvoir, parfois avec l’aide de médecins, une façon de se soigner « plus naturelle », que ce soit au moyen de plantes, de médecines exotiques ou d’actes magiques et religieux. Cependant ces groupes ne sont qu'un exutoire psychologique, et ils n’offrent aucune chance raisonnable de retarder un décès par rapport à la médecine classique.

Cependant il y a des patients qui sont diagnostiqués avec un cancer en phase IV sans espoir de vivre plus de quelques mois, mais qui sont intelligents, éduqués, aisés et plein d’énergies. Ces patients forment des groupes de soutien très actifs qui scrutent toutes les innovations en matière de lutte contre le cancer. Un de leur buts est d'arriver à manager leur cancer (à défaut de pouvoir le traiter), ceci sans rejeter les traitements médicaux.

Ces groupes analysent la littérature scientifique les concernant, bien qu'ils n'ont souvent aucune formation en médecine ou en biologie. L’archétype de ces personnes est probablement Ben Williams, professeur de littérature qui a été diagnostiqué en 1995 d’un glioblastome, opéré d’une tumeur de la taille d’une orange, et qui s’est composé un protocole spécifique. 23 ans plus tard, Ben Williams maintenant âgé de 73 ans, est toujours libre de glioblastome.

Ces groupes ont fait de l'activisme auprès des chercheurs et des protocoles comme CUSP9 bien qu’issus de la recherche ont leurs origines dans ces groupes. Ces groupes promeuvent aussi la réaffectation de médicaments, dont les médicaments vétérinaires, pour entraîner une réduction considérable du temps et des coûts nécessaires au développement et à l’obtention d’autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments.

Réaffectation de médicaments

CUSP9 et d’autres protocoles reprennent l’idée de la multi-thérapie qui a si bien réussie contre le HIV. Cependant les médicaments qui composent ces multi-thérapies sont tout aussi dangereux que ceux utilisés pour une chimiothérapie classique, et ils peuvent aussi entraîner des troubles mentaux graves.

Dans ces groupes il est aussi souvent recommandé l’usage de vermifuges, parfois de vermifuges pour animaux domestiques. En effet certains vermifuges pour humains ou d’autres produits comme l’acide dichloroacétique, ont été retirés du marché juste après qu’on leur avait trouvé des propriétés anti-cancéreuses, et cela a pu intriguer nombre de patients observateurs.

Le produit qui nous intéresse aujourd’hui est le Fenbendazole. C’est un vermifuge pour animaux domestiques, que l’on trouve facilement en france.

Le fenbendazole et la recherche contre le cancer

Le fenbendazole connaît actuellement une certaine renommée dans ces groupes de lutte contre le cancer car un patient, Joe Tippens, assure qu’il l’a guéri d’un cancer du poumon métastasé assortit d’un pronostic d’une espérance de vie de quelques mois.

Des scientifiques ont publié une étude dans Nature à propos des propriétés anti-cancéreuse du fenbendazole.

Les agents qui perturbent la dynamique des microtubules des cellules (l’équivalent pour les cellules des os de notre squelette) ont été largement utilisés dans le traitement du cancer. L’importance des microtubules dans la division cellulaire, la motilité, le trafic intracellulaire et leur rôle dans la modulation de la forme cellulaire en fonction de l’environnement en font l’une des cibles les plus efficaces du traitement anticancéreux. Compte tenu du succès relatif des agents mitotiques dans le traitement du cancer, les microtubules peuvent être qualifiés de l'une des meilleures cibles du cancer identifiées jusqu’à présent. Les agents de ciblage des microtubules peuvent être classés en deux grandes catégories. La perturbation de la dynamique de la tubuline et des microtubules par ces deux classes de médicaments dans les cellules en cours division entraîne l’arrêt de la métaphase et l’induction de l’apoptose, la mort de la cellule. L'efficacité des agents de ciblage des microtubules est souvent affectée par les mécanismes de résistance aux médicaments.

Des agents plus récents présentant une efficacité, une tolérabilité et une capacité améliorée, même partielle, pourraient revêtir une grande importance.

Comment le Fenbendazole agirait?

Le fenbendazole est un agent ciblant les microtubules, qui provoque un arrêt mitotique suivi de la mort des cellules cancéreuses.Le fenbendazole possède une capacité unique à induire l’expression du gène p53 à un niveau considérablement élevé. Cette protéine p53 est en quelque sorte l’agent de contrôle de qualité du cycle de vie de la cellule.

Le fénbendazole est un anthelminthique (un vermifuge) à large spectre approuvé pour une utilisation chez de nombreuses espèces animales. Le fenbendazole a une marge de sécurité élevée et la plupart des espèces le tolèrent très bien. Il présente un degré de toxicité très faible et un degré de sécurité élevé.

La présente étude révéle une élévation et une stabilisation précoces des taux de cycline B1 en réponse à la fenbendazole, indiquant une progression précoce des cellules vers la mort cellulaire plutôt que la sortie mitotique et la polyploïdie comme pour les médicaments de chimiothérapie utilisés actuellement.

Globalement, les résultats montrent une perturbation des microtubules, une stabilisation de p53 et une interférence avec le métabolisme du glucose en tant que mécanismes sous-jacents collectifs de l’élimination préférentielle des cellules cancéreuses in vitro et in vivo qui est induite par la fenbendazole.

Le mode opératoire de l'étude

Après divers travaux préliminaires sur des cellules in-vitro, les chercheurs ont examiné l'activité thérapeutique de Fenbendazole in vivo en administrant des doses orales à des souris nues portant des xénogreffes A549. Des souris athymiques nu/nu femelles (une variété mutante de souris au système immunitaire inhibé) ont été xénogreffées avec des cellules A549 et les souris qui étaient porteuses de tumeurs (2 à 3 mm) ont été nourries avec du fenbendazole (1 mg/ ouris) par voie orale tous les deux jours pendant 12 jours. Au bout de 12 jours, les tumeurs ont été excisées, mesurées et pesées. L'administration de Fenbendazole a entraîné une réduction marquée de la taille et du poids de la tumeur. En outre, la vascularisation de la tumeur a été quantifiée chez les souris témoins et chez celles traitées avec du fenbendazole en mesurant spectrophotométriquement la teneur en hémoglobine.

Les résultats de l'étude

L'administration de fenbendazole a entraîné une réduction de la teneur en hémoglobine dans les tumeurs, ce qui signifie une vascularisation réduite de la tumeur. Ces résultats suggèrent que Fenbendazole inhibe la croissance des cellules tumorales in vivo en induisant l'apoptose des cellules tumorales. Lorsque des coupes tumorales ont été examinées plus avant pour l'expression de la protéine p53, un certain nombre de cellules tumorales positives pour p53 étaient visibles chez des souris traitées avec Fenbendazole suggérant une mort cellulaire induite par p53 (un gène qui contrôle la qualité du cycle de vie cellulaire et qui est inactivé dans près de 50% des cancers humains).

Non. Certains types de tumeurs sont ne sont pas cancéreuses, on les qualifie de bégnines. Les tumeurs non cancéreuses sont formées de cellules qui se cantonnent à un seul organe et qui ne se propagent pas. Mais ces tumeurs peuvent quand même devenir assez grosses. Habituellement les tumeurs non cancéreuses ne réapparaissent pas une fois qu’on les a enlevées.

D’autres types de tumeurs sont cancéreuses (malins). Les tumeurs cancéreuses peuvent envahir les tissus voisins ou se propager à d’autres parties du corps. Cela se produit quand les cellules cancéreuses entrent dans le sang ou le système lymphatique.

Le cancer risque de réapparaître, même après que la tumeur cancéreuse ait été enlevée, parce que des cellules cancéreuses pourraient s’être déjà propagées de la tumeur primaire à d’autres parties du corps.

Il est important d'identifier le cancer le plus vite possible, alors qu’il est habituellement plus petit et plus facile à traiter et qu’il risque moins de s’être propagé.

Cependant toute personne ayant dépassé la cinquantaine possède un certain nombre d'anomalies tissulaires dans son corps, sans que cela ne nécessite une intervention qui pourrait faire courir un risque plus élevé que celui que peut poser des micro-tumeurs inactives.

Des analyses simples et peu coûteuses permettent d'évaluer ce risque, par exemple un médecin peut prescrire un test de l'antigène carcino-embryonnaire pour certains cancers, voire plusieurs tests pour réduire l'incertitude dû au fait que ces tests sont peu spécifiques.

Dans la sclérose en plaques et plusieurs autres troubles cérébraux, la gaine protectrice entourant les neurones, appelée myéline, se décompose, ce qui perturbe à son tour la transmission des signaux nerveux. Des chercheurs du système de santé VA Maryland et de la faculté de médecine de l’Université du Maryland ont trouvé un nouveau moyen de reconstruire la myéline avec un type de cellule souche qui vit dans les follicules pileux.

Les chercheurs se sont concentrés sur les cellules souches qui créent les mélanocytes, cellules qui produisent les pigments dans les follicules pileux matures. Ils ont découvert que les cellules souches avec une protéine de surface appelée CD34 peuvent se développer dans les cellules gliales qui forment la myéline. Ils décrivent dans la revue PLOS Genetics, comment ils ont implanté des cellules souches CD34 positives chez des souris conçues pour être dépourvues de gaine de myéline, les revêtements protecteurs formés autour de leurs neurones.

Pourquoi les cheveux? Les mélanocytes que l’on trouve dans les cheveux proviennent en réalité de cellules de la crête neurale, qui peuvent également générer des neurones et des cellules gliales, ont expliqué les chercheurs. La même équipe avait précédemment découvert deux populations de cellules souches produisant des mélanocytes dans des follicules pileux matures. Après des recherches plus poussées, ils ont découvert que seules les cellules CD34-positives se sont transformées en cellules gliales.

Les chercheurs pensent que si des cellules souches CD34-positives peuvent être trouvées dans les cheveux, elles pourraient être examinées en tant que source potentielle de nouveaux traitements pour la SEP et d’autres maladies démyélinisantes, ainsi que pour les lésions nerveuses.

Trouver de nouvelles façons de reconstruire la myéline est une priorité pour les chercheurs en neurologie, qui ont étudié diverses idées pour réaliser cet exploit. Des scientifiques de l’Université de Chicago s’emploient à fabriquer un dérivé sans danger d’un ancien médicament contre l’hypertension, le Wytensin (guanabenz), depuis qu’ils ont découvert qu’il protégeait la myéline. D’autres approches se concentrent sur l’utilisation de micro-ARN pour régénérer la myéline et la reprogrammation des cellules de la peau des patients en cellules réparant la myéline.

L’évaluation du potentiel des cellules cutanées dans la réparation de la myéline est également une priorité de l’équipe du Maryland. Ils prévoient de poursuivre des études visant à élucider les sources potentielles, ainsi que les fonctions, de différentes cellules qui contribuent à la protection et à la réparation des neurones.

"A l’avenir, nous prévoyons de poursuivre nos recherches dans ce domaine en déterminant si ces cellules peuvent améliorer la récupération fonctionnelle après une lésion neuronale", a déclaré le co-auteur Thomas Hornyak, MD, Ph.D., professeur agrégé de dermatologie à l’Université de Toronto. Maryland, dans la déclaration. Il a ajouté qu’ils espéraient exploiter l’information contenue dans l’ensemble du génome recueillie dans le cadre de cette étude pour déterminer si des cellules similaires pourraient être générées à partir de cellules cutanées.

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