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Technologies to study neural activity

Recording the activity of a sufficient number of neurons at significant time scales and spatial distributions is one of the main challenges for a better understanding of how neural ensembles work.

Optical methods are increasingly used because they allow activity over a large area to be monitored from the same layer of brain tissue. In addition, they are inherently limited to recording from superficial structures of the brain or require the use of probes or surgery to provide access to deep brain regions.

A number of innovations have been made in electrical recording using flexible materials on the surface of the brain, and microelectrodes have long been the norm, but their number of channels is limited due to connection, volumetric displacement and tissue damage.

At the same time, electronics continue to evolve at a rapid pace, but few of these technological improvements make their way to neuroscience in vivo.

A new strategy for interfacing chips with three-dimensional micro-wire arrays

In this article, the authors report a new strategy to take advantage of the scalability and power of electronic components combined with a 3D neural interface.

This neural interface consists of a bundle of isolated micro-wires coupled perpendicularly to imaging networks such as those found in camera chips. enter image description here

By organizing them into bundles, the authors control the three-dimensional structure of the distal end, with a robust parallel contact plane on the proximal side which is coupled to an array of pixels.

The density of the microwires for the proximal end and the distal end can be independently adjusted, allowing wire-to-wire spacing to be customized as required.

Design and Manufacturing

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  • (A) Procedure for manufacturing bundles of micro-wires.
    • (i) The individual micro-wires are electrically insulated with a robust ceramic or polymer coating.
    • (ii) A sacrificial layer is applied to the wires to ensure spacing.
    • (iii) The tips of the micro-wires can be shaped with an angular tip..
    • (iv) The wires are then grouped together by winding the wire or by mechanical aggregation. The threads pile up naturally in a honeycomb network.
    • (v) The bundle is infiltrated with biomedical epoxy to hold the wires together, then the upper (proximal) end is polished to mate with the CMOS chip.
    • (vi) The proximal end is etched from 10 to 20 μm to mate with the CMOS chip and the distal end of the wires is released by etching.
    • (B) An electron microscope backscatter view of an individual microwire.
    • (C) The wires are grouped in a structure in honeycomb and epoxy is infiltrated in between to fill in the gaps.
    • (D) Proximal end of a 177 bundle wires after etching to expose the common thread.
    • (E) Expected volumetric displacement of the micro-wire bundles as a function of the wire-to-wire distance, determined by the wire size and the thickness sacrificial coating.
    • (F) The distal end of a 600 bundle 7.5 μm W wires covered with 1 μm glass after etching (G and H). The distal end can be precisely shaped to simultaneously access different depths in the tissue.

Compatibility with different imaging chips and tests on a retina and on a motor cortex

Tests with different imaging matrices

The process described is very flexible and agnostic as to the identity of the chip; the authors successfully interface with the imaging matrix chip of a Xenics Cheetah camera, with an organic light emitting diode display chip from Olightek and with a multi-electrode matrix device.

Retinal tests

To test the ability of the completed device to record neural activity on a flat surface, the authors used an ex vivo preparation of rat retina. A dialysis membrane held a small piece of isolated retina against the bundle in an infusion chamber, then a 138-thread bundle was lowered into contact with the retina. The recorded spikes exhibited typical unit signatures, i.e. a detected action potential located on a wire with smaller peaks on the adjacent wires. These retinal recordings demonstrate the system's ability to record individual units at high data acquisition rates and a high signal-to-noise ratio.

Test on a motor cortex

Next, the researchers tested whether it was possible to record neural activity in the deep cortical and subcortical areas across a large spatial region in rodents in vivo. The recordings were made within 2 hours of implantation of the bundle into deep layers of the motor and somatosensory cortexes and of the dorsal striatum. The mice were allowed to run on a spherical treadmill, in a state of head restraint during the recording. Neural activity was easily observed in most of the wires in the bundle through a horizontal layer. Approximately 100 to more than 200 putative neurons were reliably identified over a large horizontally extended area in each recording during a typical 5-minute recording session.

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Conventional two-photon imaging is generally limited in time and space, so bundles of micro-wires coupled to CMOS arrays can simultaneously record the activity of hundreds of neurons. In addition, the flexibility along the length of the distal end of the beam allows precise recordings from normally inaccessible areas, such as the striatum.


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Technologies pour étudier l'activité neuronale

L’enregistrement de l’activité d’un nombre suffisant de neurones à des échelles de temps et des distributions spatiales significatives est l’un des principaux défis pour une meilleure compréhension du fonctionnement des ensembles neuronaux.

Les méthodes optiques sont de plus en plus utilisées, car elles permettent de surveiller l’activité sur une grande surface à partir de la même couche de tissu cérébral. En outre, elles sont intrinsèquement limitées à l’enregistrement à partir de structures superficielles du cerveau ou nécessitent l’utilisation de sondes ou une intervention chirurgicale pour fournir un accès à des régions cérébrales profondes.

Un certain nombre d’innovations ont été apportées à l’enregistrement électrique à l’aide de matériaux flexibles à la surface du cerveau, et les microélectrodes sont depuis longtemps la norme, mais leur nombre de canaux est limité en raison de la connexion, du déplacement volumétrique et des dommages tissulaires.

Dans le même temps, l’électronique continue d’évoluer à un rythme rapide, mais peu de ces améliorations technologiques font leur chemin vers les neurosciences in vivo.

Une nouvelle stratégie pour interfacer des puces avec des matrices de micro-fils tridimensionnels

Dans cet article, les auteurs rapportent une nouvelle stratégie pour tirer parti de l’évolutivité et de la puissance de composants électronique combinés à une interface neuronale 3D.

Cette interface neuronale consiste en un faisceau de micro-fils isolés accouplés perpendiculairement à des réseaux d’imagerie tels que ceux que l’on peut trouver dans les puces de caméra.

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En les organisant en faisceaux, les auteurs contrôlent la structure tridimensionnelle de l’extrémité distale, avec un plan de contact parallèle robuste sur le côté proximal qui est accouplé à un réseau de pixels.

La densité des micro-fils pour l’extrémité proximale et l’extrémité distale peut être modulée indépendamment, permettant à l’espacement fil à fil d’être personnalisé selon les besoins.

Conception et Fabrication

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  • (A) Procédure de fabrication des faisceaux de micro-fils.
    • (i) Les micro-fils individuels sont isolés électriquement avec un revêtement céramique ou polymère robuste.
    • (ii) Une couche sacrificielle est appliquée sur les fils pour assurer l’espacement.
    • (iii) Les pointes des micro-fils peuvent être façonnées avec une pointe angulaire.
    • (iv) Les fils sont ensuite regroupés par enroulement du fil ou par agrégation mécanique. Les fils s’entassent naturellement dans un réseau en nid d’abeille.
    • (v) Le faisceau est infiltré d’époxy biomédical pour maintenir les fils ensemble, puis l’extrémité supérieure (proximale) est polie pour s’accoupler à la puce CMOS.
    • (vi) L’extrémité proximale est gravée de 10 à 20 μm pour s’accoupler à la puce CMOS et l’extrémité distale des fils est libérée par gravure.
  • (B) Une vue au microscope électronique de rétrodiffusion d’un micro-fil individuel.
  • (C) Les fils se regroupent dans une structure en nid d’abeille et de l’époxy est infiltré entre les deux pour combler les lacunes.
  • (D) Extrémité proximale d’un faisceau de 177 fils après gravure afin d’exposer le fil conducteur.
  • (E) Déplacement volumétrique prévu des faisceaux de micro-fils en fonction de la distance fil à fil, déterminé par la taille du fil et l’épaisseur du revêtement sacrificiel.
  • (F) L’extrémité distale d’un faisceau de 600 fils de 7,5 μm W recouverts de 1 μm de verre après gravure (G et H). L’extrémité distale peut être façonnée avec précision pour accéder simultanément à différentes profondeurs dans le tissu.

Compatibilité et tests sur une rétine et sur le cortex moteur

Tests avec différentes matrices d'imagerie

Le processus décrit est très flexible et agnostique quant à l’identité de la puce; les auteurs ont réussi à créer des interfaces avec la puce de matrice d’imagerie d’une caméra Xenics Cheetah, avec une puce d’affichage à diode électroluminescente organique d’Olightek et avec un dispositif de matrice multi-électrodes.

Tests sur une rétine

Pour tester la capacité de l’appareil terminé à enregistrer l’activité neuronale sur une surface plane, les auteurs ont utilisé une préparation ex vivo de rétine de rat. Une membrane de dialyse a maintenu un petit morceau de rétine isolée contre le faisceau dans une chambre de perfusion, puis un faisceau de 138 fils a été abaissé en contact avec la rétine. Les pointes enregistrées présentaient des signatures unitaires typiques, c'est-à-dire un potentiel d'action détecté localisé sur un fil avec des pics plus petits sur les fils adjacents. Ces enregistrements rétiniens démontrent la capacité du système à enregistrer des unités individuelles à des taux d’acquisition de données élevés et à un rapport signal/bruit élevé.

Test sur un le cortex moteur

Ensuite, les chercheurs ont testé s’il était possible d'enregistrer l'activité neuronale dans les zones corticales et sous-corticales profondes à travers une grande région spatiale chez les rongeurs in vivo. Les enregistrements ont été effectués dans les 2 heures suivant l’implantation du faisceau dans des couches profondes de cortex moteur et somatosensoriel et du striatum dorsal. Les souris étaient autorisées à courir sur un tapis roulant sphérique, dans un état de contrainte de tête lors de l’enregistrement. Une activité neuronale a été facilement observée dans la plupart des fils des faisceaux à travers une couche horizontale. L’activité a été facilement observée dans la plupart des fils des faisceaux à travers une couche horizontale. Environ 100 à plus de 200 neurones putatifs ont été identifiés de manière fiable sur une grande zone horizontalement étendue dans chaque enregistrement au cours d’une session d’enregistrement typique de 5 minutes.

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L’imagerie conventionnelle à deux photons est généralement limitée temporellement et spatialement, alors les faisceaux de micro-fils couplés à des matrices CMOS peuvent enregistrer simultanément l’activité de dopage de centaines de neurones. En outre, la flexibilité sur la longueur de l’extrémité distale du faisceau avec précision permet des enregistrements denses à partir de zones normalement inaccessibles, telles que le striatum.


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