Nusinersen chez des patients adultes atteints d'amyotrophie spinale

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Depuis les années 90' et avec la publicité énorme accordée aux travaux de séquençage du génome humain, l'idée que les thérapies géniques seraient une sorte de méthode universelle et extrêmement efficace pour guérir les maladies non-communicables, c'est à dire les maladies sur lesquelles on a peu de moyen d'action.

Kymriah (Chimeric antigen receptor T cell Therapy) de Novartis a été la première thérapie génique approuvée par la FDA à entrer sur le marché. Depuis lors, des médicaments tels que le Zolgensma de Novartis ont également reçu l'approbation de la FDA, mais dans l'ensemble peu de thérapies géniques ont reçues une autorisation de mise sur le marché. La complexité de telles thérapies est sans doute un facteur explicatif dans cette pénurie. How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke

Depuis de nouvelles formes de thérapies géniques sont apparues. Par exemple la thérapie antisens est une forme de traitement qui utilise des oligonucléotides antisens (ASO) pour cibler l'ARN messager (ARNm). Généralement fabriqué en laboratoire par synthèse chimique en phase solide, ils peuvent être produits par des chaînes de production pharmaceutique traditionnelles.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique, causée par une délétion ou une mutation homozygote du gène du motoneurone de survie1 (SMN1), affectant les motoneurones inférieurs (LMN). Les nombreux types de SMA, et donc la gravité de la maladie, s'expliquent en grande partie par le nombre de copies du gène SMN2, qui est également capable de produire une petite quantité de protéine SMN.

Il en résulte une paralysie progressive, affectant d'abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs, suivie d'une insuffisance respiratoire, d'une dysarthrie et d'une dysphagie.

Les enfants atteints de SMA sont généralement classés suivant l'âge d'apparition des symptômes et le jalon moteur acquis le plus élevé, alors que les patients adultes atteints de SMA sont classés fonctionnellement en "non-sitters", "sitters" et "walkers". C'est à dire alité, capable de s'assoir, et capable de mobilité (réduite).

Nusinersen, un oligonucléotide antisens, a été approuvé pour le traitement de la SMA après avoir démontré qu'il a été démontré dans deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, qu'il améliore la survie et la fonction motrice chez les nourrissons et les enfants.

L'amyotrophie spinale est causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1 qui code pour la protéine du motoneurone de survie (SMN). Les patients survivent grâce à de faibles quantités de protéine SMN produite à partir du gène SMN2. Nusinersen module l'épissage alternatif du gène SMN2, le convertissant fonctionnellement en gène SMN1, augmentant ainsi le niveau de protéine SMN dans le SNC.

Nusinersen a aussi été associé à de nombreux effets secondaires, dont certains inquétants.

Depuis l'approbation du Nusinersen pour le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale, il a été largement utilisé dans la population adulte, malgré l'absence d'essais cliniques évaluant son efficacité et sa sécurité dans ce sous-groupe de patients.

Les patients adultes atteints de SMA sont caractérisés par une énorme hétérogénéité clinique et une histoire médicale mal connue. Aussi l'efficacité du Nusinersen n'est basées que sur de petites séries de cas, avec des résultats controversés. Il a, par exemple, été affirmé que les légères améliorations observées dans la population adulte atteints de SMA après le traitement au Nusinersen pourraient être uniquement dues à l'effet placebo.

Des études antérieures ont montré que des améliorations individuelles spontanées de certaines échelles motrices sur une période inférieure à deux ans ne sont pas rares dans la population adulte atteinte de SMA, ce qui fausse les conclusions des études cliniques.

De plus, ces dernières années, des traitements tels que le salbutamol ou la pyridostigmine sont fréquemment utilisés pour le traitement des patients atteints de SMA et ces traitements pourraient avoir un effet positif sur les échelles motrices, qui serait alors attribué à tort à l'utilisation du Nusinersen.

Compte tenu de la fréquence élevée des événements indésirables associés aux ponctions lombaires répétées et aussi des coûts élevés du traitement, l'objectif d'une nouvelle étude était d'étudier l'intérêt de Nusinersen dans une cohorte espagnole multicentrique de patients adultes atteints de SMA traités et non traités. Il faut cependant noter que les auteurs de cette sont liés à Biogen. Nusinersen est un concurrent de la thérapie génique Zolgensma, développé par la société AveXis (dirigée à l'époque par Brian Kaspar) qui a été racheté par la société Novartis. Zolgensma est communément vu comme une excellente thérapie.

Cette étude multicentrique a utilisé un groupe témoin avec des données d'histoire médicale pour disposer d'une comparaison directe et, un pourcentage similaire de patients ont été traités avec du salbutamol à la fois dans le groupe témoin et le groupe Nusinersen.

Globalement, l'effet du traitement sur les échelles motrices, semble cependant modeste, et en ligne avec les études précédentes. Après 6 mois de traitement, les patients traités ont montré une amélioration de 2 points du Revised Upper Limb Module (RULM) par rapport aux patients non traités. Les mesures de résultats applicables à tous les sous-groupes fonctionnels (RULM, ALSFRS-R et %FVC) n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives.

Un âge de traitement plus jeune (qui chez les enfants est étroitement lié à une durée de maladie plus courte), une meilleure fonctionnalité de base et plus de copies SMN2 ont été associés à une meilleure réponse au traitement dans ces essais.

Les non-sitters sont évidemment moins susceptibles de répondre au traitement, tandis que l'âge, la durée de la maladie et le nombre de copies SMN2 ne semblaient pas influencer la réponse au traitement. Il semble étonnant que le nombre de copies SMN2 n'influence pas la réponse au traitement, car c'est sensé être le mécanisme par lequel Nusinersen opère.

Bien que l'effet placebo puisse en effet expliquer certaines améliorations, des éléments soutiennent également un effet physiologique du Nusinersen. Premièrement, contrairement à ce que l'on pourrait attendre d'un effet placebo, l'amélioration des patients augmentait avec le temps de traitement. Deuxièmement, quelques patients ont connu d'énormes améliorations.

Néanmoins, au moment de décider de commencer un traitement, les auteurs rapportent que le bénéfice potentiel doit être mis en balance avec les risques et les coûts du traitement qui est de nature invasive.

Le traitement au Nusinersen chez les patients adultes atteints de SMA est en effet associé à une fréquence élevée (30 à 80 %) d'événements indésirables.

Si la plupart de ces événements indésirables sont bénins et transitoires, certains d'entre eux sont permanents et peuvent mettre la vie en danger (méningite, hémorragie sous-arachnoïdienne).

La plupart des événements indésirables sont liés à la procédure d'administration et pourraient être plus fréquents et plus graves chez les patients présentant des épines dorsales complexes. L'utilisation d'aiguilles non traumatiques et d'approches guidées par échographie pourrait aider à réduire la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Les études effectuées jusqu'ici suggèrent qu'une thérapie Nusinersen est peu susceptible d'améliorer l'état de la plupart des patients alités (non-sitters). Par conséquent, l'utilisation de Nusinersen chez ces patients doit être évaluée avec soin, en particulier compte tenu de la disponibilité d'alternatives orales.

En conclusion, cette étude multicentrique montre d'après ses auteurs, que le traitement au Nusinersen est associé à de légères améliorations motrices et fonctionnelles chez plus de la moitié des patients adultes atteints de SMA, mais qu'il provoque également des événements indésirables fréquents. Il convient cependant que les auteurs de cette étude ont été largement impliqués dans la commercialisation de Nursinersen.

Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

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Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

Nous voyons enfin des recherches fondamentales en matière de cancer, commencer à porter leurs fruits. Depuis 2011, l’immunothérapie est apparue comme une nouvelle approche passionnante du traitement du cancer qui donne des réponses durables et bien qu’initialement limitée à certains cancers, la recherche voudrait étendre ce concept aux tumeurs solides. La recherche dans ce domaine se développe depuis 25 ans, mais ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que nous avons vu certaines de ces thérapies fournir des réponses réelles et durables pour les patients. Quelques patients ont eu des réponses remarquables à ces traitements, mais d’autres ont développé des résistances à ces approches.

Inhibiteurs de point de contrôle

Une grande partie de l’intérêt a porté sur les inhibiteurs de point de contrôle (PD-L1), immunothérapeutiques qui libèrent les «freins» à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes T, dont certains sont naturellement capables de détruire les cellules cancéreuses.

Thérapie cellulaire adoptive CAR T

Plus récemment, une deuxième approche est apparue qui exploite la puissance du système immunitaire, connue sous le nom de thérapie cellulaire immunitaire ou thérapie cellulaire adoptive. Au lieu de libérer les freins à l'activité immunitaire sur les lymphocytes T, la thérapie cellulaire adoptive augmente la puissance du système immunitaire du patient en augmentant le nombre de cellules T tueuses de cancer.

La thérapie cellulaire adoptive est une procédure médicale complexe qui est personnalisée pour chaque patient. Elle commence par l’extraction des lymphocytes T. En laboratoire, ces lymphocytes T sont génétiquement modifiés pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, puis élargis ou sont élargis en fonction de leur réactivité tumorale naturelle. Une fois que suffisamment de lymphocytes T ont été générés, elles sont infusées de nouveau dans le patient pour aider à la régression de tumeur de médiation.

Différentes thérapie CAR T

Il existe plusieurs types de thérapie cellulaire adoptive. Une approche utilise des lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) qui sont isolés à partir de la tumeur d’un patient, cultivées pour accroître leur nombre en laboratoire, et infusés de nouveau dans le patient. Une deuxième approche consiste à former les lymphocytes T récoltés auprès d’un patient à exprimer un récepteur t-cellulaire spécifique à l’antigène tumoral (TCR) afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les cellules tumorales qui expriment de tels antigènes. Cela se fait en modifiant génétiquement les lymphocytes T issues d’un patient pour exprimer un nouveau récepteur chimérique qui reconnaît un antigène spécifique sur la surface cellulaire.

Quels thérapies CAR T sont autorisées?

À l’heure actuelle, les seules thérapies cellulaires adoptives approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sont les thérapies à cellules T (Récepteur schimérique) des récepteurs de l’antigène chimérique (CAR), le Tisagenlecleucel (Kymriah) et l’Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

Le Tisagenlecleucel et le Yescarta ciblent les cellules cibles qui expriment CD19, cet antigène leucocytaire humain qui s’exprime à la surface des lymphocytes B. En fait peu de patients répondent favorablement à ces thérapies. L’un des principaux défis du domaine est d’identifier des moyens d’augmenter le nombre de patients pour lesquels le traitement par la thérapie à cellules CAR T donne une réponse significative.

Comment augmenter substantiellement le nombre de patients répondant aux thérapies CAR T?

Une stratégie potentielle est d’identifier les antigènes qui sont présents sur les cellules cancéreuses qui ne sont présent dans les tissus sains, si nous pouvons trouver les antigènes appropriés, nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles cellules CAR T pour attaquer spécifiquement les tumeurs solides qui expriment de tels antigènes. Une autre stratégie consiste à explorer pleinement d’autres médicaments en combinaison avec les thérapies à cellules CAR T. Par exemple, il existe des médicaments qui bloquent les composants du microenvironnement tumoral suppressif, tels que la transformation du facteur de croissance bêta (TGFβ) ou le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui peuvent être utilisé en synergie avec les thérapies à cellule CAR T. Alternativement, nous pourrions combiner les lymphocytes CAR T avec des médicaments qui stimulent les lymphocytes T, tels que l’anti-4-1BB ou anti-OX40. Une autre combinaison serait la thérapie à cellule CAR T avec des inhibiteurs de point de contrôle.

Comment réduire les coûts de ces thérapies CAR T?

Un autre défi dans ce domaine est l’évolutivité de bon nombre de ces stratégies thérapeutiques. Quelle est la meilleure façon d’intensifier ces processus et de réduire les coûts associés aux thérapies cellulaires adoptives? C’est une question sans réponse à l’heure actuelle, mais nous allons sans doute assister à des progrès spectaculaires dans la technologie qui permet la mise à l’échelle, tels que de nouvelles plates-formes automatisées et de nouvelles façons de fabriquer cliniquement des thérapies à cellule T. Ces percées permettront de produire des produits autologues de façon plus fiable, plus efficace et peut-être à un coût réduit par rapport à ce que nous voyons actuellement.

Quelles sont les alternatives aux thérapies CAR T?

Jusqu’à présent, une grande partie de l’intérêt entourant les thérapies à cellules immunitaires a porté sur les thérapies à cellules CAR T. Quelles sont les thérapies alternatives les plus intéressantes? La thérapie de TIL obtient finalement l’attention qu’elle mérite - elle a clairement une activité reproductible, particulièrement dans le mélanome, et elle est examinée dans d’autres types pleins de tumeur aussi bien.

Il y a aussi un intérêt certain autour des cellules T naturelles qui ne sont pas modifiées, qu’elles soient tumeur-infiltrant ou simplement des cellules antigène-spécifiques sélectionnées parmi des patients. Un autre domaine en cours de développement sont les thérapies cellulaires adoptives qui utilisent des cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules immunitaires innées sont des machines à tuer uniques qui ne nécessitent pas d’amorçage par des cellules présentant des antigènes, ce qui leur permet de tuer rapidement les cellules cancéreuses.

Plusieurs stratégies cellulaires adoptives intègrent une approche personnalisée pour reconnaître les néoantigènes spécifiques au patient. Cette approche a été mise au point par Steven Rosenberg et d’autres personnes ont exprimé l’idée que cette méthode est irréalisable et impossible. Cependant, le secteur commercial a commencé à investir dans ce domaine, tant pour les vaccins que pour les cellules T modifiées. Une fois que les coûts auront baissé, et l’efficacité de la fabrication se sera améliorée, l’ingénierie d’un produit personnalisé peut devenir une option réaliste.

Les aspects évolutifs et techniques de cette approche demeurent difficiles à l’heure actuelle, mais cette méthode a fait ses preuves chez certains patients. Une approche intermédiaire consisterait à personnaliser partiellement une thérapie, nous pourrions générer une bibliothèque de cellules T qui ciblerait les antigènes courants, et une fois que les antigènes spécifiques qui sont exprimés chez le patient sont identifiés, nous pourrait administrer le traitement à cellule T correspondant. Cette approche serait un peu moins chronophage que les thérapies habituelles.

Quels sont les domaines de la thérapie cellulaire adoptive qui innovent actuellement?

Nous allons voir des progrès dans la fabrication et l’ingénierie qui permettra d’améliorer l’efficacité de ces thérapies. Je vois aussi le domaine de la bioingénierie s’associer à la biologie synthétique, à l’immunologie fondamentale des lymphocytes T et à la biologie moléculaire, il y a une sorte de convergence des champs d’études qui nous permettra de fabriquer des lymphocytes T plus sophistiqués. Il va y avoir beaucoup d’innovation dans cet espace dans les années à venir, par exemple sur les moyens de changer le phénotype des cellules T afin d’améliorer leur résistance aux effets négatifs du microenvironnement immunitaire. Un autre exemple peut être trouvé chez Carl June et ses collègues qui étudient l’utilisation de CRISPR pour enlever génétiquement le blocage immunitaire PD-1 des cellules CAR T afin d’augmenter leur potentiel agressif.


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