Une étude réalisée par Ryan, Bradshaw et ses collègues a utilisé des cellules de sang périphérique congelées pour obtenir des cellules immunitaires ressemblant à la microglie du cerveau.

Ils ont exposé les monocytes CD14 + à des cytokines du SNC (GM-CSF, M-CSF, CCL2, NGF-b, IL-34) pendant 10 jours, ce qui a permis de les différencier en cellules ressemblant à la microglie. Ils ont utilisé l'ARN-seq pour démontrer que les schémas d'expression des gènes étaient similaires entre les cellules microgliales primaires et les cellules de type microglies (MDMi) dérivées de monocytes.

Ensuite, les auteurs ont utilisé des cellules MDMi pour caractériser de manière fonctionnelle des locus de caractères quantitatifs d'expression spécifiques à un tissu, ou eQTL. Afin de mieux comprendre la pathogenèse de la neurodégénérescence, ils ont testé le chevauchement entre les cis-eQTL MDMi et les variants associés à la maladie à partir d’études génétiques de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la sclérose en plaques.

L'étude a identifié 6 gènes sur 70 SNP associés à la maladie, qui semblaient être dirigés par le même signal génétique que les cis-eQTL.

Ce qui suggére que les altérations de l'expression des gènes sont le mécanisme responsable du risque de maladie.

Les eQTL des six gènes étaient similaires sur le plan directionnel entre les monocytes et les cellules MDMi, bien que l'ampleur de l'effet soit considérablement plus grande pour trois de ces gènes: LRRK2, CD33 et PILRB.

Leurs données confortent l'hypothèse selon laquelle les cellules de la microglie sont responsable de ces physiopathologies, car la magnitude de l'effet sur l'expression des gènes est presque trois fois plus grande dans les cellules MDMi que dans les monocytes. En conséquence, l’hypothèse thérapeutique est que l’inhibition de la LRRK2 dans les cellules cérébrales microgliales devrait être bénéfique dans le traitement de la MP.

Mais LRRK2 est également un gène portant un risque de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Ce qui est intéressant, c’est que différentes variantes de LRRK2 sont associées à un risque accru de MII et de MP.

Se pourrait-il que la variante de risque de MII modifie la biologie d'un ou de plusieurs types de cellules de la muqueuse intestinale, alors que la variante de risque de MP altère les cellules microgliales du cerveau?

Si tel est le cas, LRRK2 est-il un exemple de cible largement exprimée, mais exerçant une pathogénicité spécifique au tissu en fonction des effets spécifiques de certains facteurs de risque génétiques sur le tissu?

S'agit-il d'un indice qui ouvre un nouveau domaine de la biologie (la pathogénicité spécifique d'un tissu provoquée par un gène pour un gène exprimé dans plusieurs tissus), ou s'agit-il d'un indice non pertinent menant finalement à une impasse?

Il semble plausible que la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu, mais qui perturbe une cible exprimée dans de nombreux tissus, puisse être nécessaire pour atteindre un indice thérapeutique acceptable.

Concepts similaires

Notez que ce concept est différent du ciblage d'une protéine exprimée uniquement dans un type de cellule.

Le concept est aussi lié mais distinct de celui de la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu via une formulation unique (par exemple, traitement topique pour les maladies de la peau, traitement inhalé pour les maladies pulmonaires, nanoparticules lipidiques pour la délivrance par le foie de traitements à base d'ARNm).

Le concept le plus étroitement lié est celui des conjugués anticorps-médicament (ADC), dans lesquels un médicament est administré à un type de cellule spécifique en exploitant les capacités uniques des anticorps monoclonaux. Cependant, seulement quatre ADC ont été approuvés par la FDA, et les quatre charges utiles cytotoxiques de livraison conçues pour tuer les cellules cancéreuses. Aucun ADC approuvé n'a administré des médicaments spécifiques à des types de cellules spécifiques (par exemple, des inhibiteurs de LRRK2 administrés dans l'intestin pour le traitement de l'IBD ou livrés à des cellules de la microglie pour le traitement de la MP).

Il y a t-il des médicaments existants qui appliquent ce concept?

Parmi les huit premiers médicaments approuvés jusqu'à présent en 2017. (46 nouvelles entités moléculaires [NME] ont été approuvées en 2017, mais environ 20% seulement sont des mécanismes de premier plan.) au moins la moitié d'entre eux ont été conçu pour être spécifique à un tissu en fonction du type d'expression de la cible elle-même (par exemple, CD19 sur les cellules B pour le traitement de la leucémie), l'apparition de mutations somatiques spécifiques au tissu (par exemple, les mutations IDH2 dans la leucémie), les cibles qui sont: restreint aux micro-organismes pathogènes (par exemple, infection à cytomégalovirus après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques) ou à des perfusions dans des compartiments tissulaires spécifiques (par exemple, perfusion intraventriculaire sur une enzyme destinée au traitement d'un état neurodégénératif fatal).

Ainsi, le concept de délivrance tissulaire restreinte est un élément important de la découverte et du développement de médicaments modernes, même si les médicaments n’ont pas encore été conçus pour obtenir une exposition systémique, mais une spécificité tissulaire pour des cibles largement exprimées.

Valeur de cette approche

La valeur de l'approche d'une pathogénicité spécifique aux tissus induite par des facteurs génétiques, dépend de la généralité du phénomène. La génétique humaine, semble fournir des indices initiaux sur ce phénomène, si les données génétiques continuent de montrer des associations génétiques spécifiques à un tissu uniques à travers différentes maladies, il s'ensuit que les formulations de médicaments devront peut-être évoluer pour être également spécifiques à un tissu.


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