Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.
Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.
Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.
Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.
Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.
Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.
TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.
La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression
Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.
L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.
Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.
