Les axones blessés dans le système nerveux central des mammifères adultes ne peuvent généralement pas se régénérer sur de longues distances, ce qui limite la récupération fonctionnelle après une lésion du système nerveux central, mais aussi les espoirs de guérison des malades de la SLA.
Source: Can injured adult CNS axons regenerate by recapitulating development?
Brett J. Hilton, Frank Bradke
Les mécanismes potentiels sous-jacents à l'échec de la régénération dans le système nerveux central mature comprennent des facteurss intrinsèques et extrinsèques au système nerveux central.
La présence de facteurs extrinsèques répulsifs de croissance est associé à certaines molécules de la matrice extracellulaire, des débris de myéline ou des tissus fibreux, et la disponibilité limitée de facteurs de croissance appropriés.
Les stratégies pour neutraliser ou atténuer les principaux inhibiteurs extrinsèques de la croissance axonale ont des effets limités sur la régénération.
La suppression de PTEN, un suppresseur intrinsèque de la croissance axonale, induit une régénération axonale appréciable, et lorsque cette suppression est combinée avec d’autres facteurs, elle permet à un pourcentage significatif de cellules ganglionnaires rétiniennes de faire repousser leurs axones sur toute la longueur du nerf optique.
PTEN est associé au cancer, aux néoplasies non cancéreuses, aux fonctions cérébrales, à l'autisme et à la régénération cellulaire. Le lien fort de PTEN avec l'inhibition de la croissance cellulaire est étudié comme une cible thérapeutique possible dans des tissus qui ne se régénèrent pas traditionnellement chez les animaux matures, tels que les neurones centraux. Il a été démontré que les mutants de délétion PTEN permettent la régénération nerveuse chez la souris.
Néanmoins, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les principaux régulateurs de la régénération des axones dans le système nerveux central. Contrairement à leurs homologues du système nerveux central, les neurones sensoriels et moteurs du système nerveux périphérique, eux affichent spontanément une croissance puissante en réponse à une lésion axonale périphérique, qui s'accompagne de l'activation de gènes clés associés à la régénération (RAG).
Des scientifiques ont prédit que l'expression de ce réseau RAG serait régulée par un groupe central de facteur de transcription pendant la régénération des nerfs périphériques. En effet la manipulation des facteurs de transcription au cœur de ce réseau, tels que STAT, les membres de la famille KLF et Sox, entraîne la croissance des axones du système nerveux central.
Les scientifiques ont alors utilisé une approche de type System Biology.
La biologie des systèmes est généralement définie en opposition au paradigme traditionnel dit réductionniste. L’approche réductionniste a réussi à identifier la plupart des composants biologiques et de nombreuses interactions mais, malheureusement, n'offre aucun concept ou méthode convaincant pour comprendre comment les propriétés du système émergent. Le pluralisme des causes et des effets dans les réseaux biologiques est mieux traité en observant, par des mesures quantitatives, plusieurs composants simultanément et par une intégration rigoureuse des données avec des modèles mathématiques (Sauer et al.).
Ici, les scientifiques ont intégré plusieurs ensembles de données existants et nouvellement générés pour caractériser les interactions hiérarchiques de facteurs de transcription afin d'identifier les régulateurs qui seraient potentiellement associés à la régénération d’axone.
En comparant l'expression génique dans des états tels que des lésions du système nerveux central, avec le comportement dans le système nerveux périphérique ou encore au système nerveux central quand il a été soumis à de puissants traitements pro-régénératifs, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient identifier les principaux facteurs de transcription régulant les programmes de régénération intrinsèque.
Les auteurs ont commencé par une approche d'analyse de réseau basée sur l'information mutuelle pour caractériser le réseau de régulation transcriptionnel formé par les facteurs de transcription associés à la régénération dans plusieurs ensembles de données indépendants.
Ils ont identifié un sous-réseau de base à trois niveaux de cinq facteurs de transcription interconnectés, composé de Jun, STAT, Sox, SMAD et ATF, qui est remarquablement préservé dans plusieurs modèles de blessures dy système nerveux périphérique et à différentes échelles de temps.
De manière remarquable, les scientifiques ont observé une structure facteur de transcription similaire multicouche et hautement interconnectée dans les neurones du système nerveux central après des traitements génétiques et pharmacologiques qui améliorent la régénération.
En revanche, dans le système nerveux central, ce sous-réseau associé à la régénération et sa structure hiérarchique de niveau supérieur ont une structure moins interconnectée et moins hiérarchisée.
Leurs analyses ont identifié le facteur de transcription RE1-silencing (REST), un régulateur largement étudié du développement neuronal et de l'expression des gènes neuronaux spécifiques, comme jouant un rôle potentiellement important dans la suppression de la régénération du système nerveux central. Pourtant l'expression de REST est fortement corrélée à une longévité accrue. Les niveaux de REST sont les plus élevés dans le cerveau des personnes qui ont vécu jusqu'à 90 à 100 ans et qui sont restées intactes sur le plan cognitif. On suppose que REST réprime les gènes qui favorisent la mort cellulaire et la pathologie de la maladie d'Alzheimer, et induit l'expression de gènes de réponse au stress.
Les analyses bio-informatiques ont montré que REST, est présent au sommet d'un réseau de facteur de transcription dégénéré dans le système nerveux central, mais absent dans le système nerveux périphérique et dans les neurones du système nerveux central à potentiel de régénération amélioré, à la fois dans le nerf optique et moelle épinière.
Leurs découvertes suggèrent que REST agit comme un répresseur transcriptionnel en amont potentiel, limitant les interactions des facteurs de transcription régénératrices de base pour conduire l'expression des RAG et la capacité de croissance intrinsèque des neurones du système nerveux central.
Cette hypothèse a été soutenue par l'analyse transcriptomique des neurones lésés par le système nerveux central, appauvris en REST, qui présentait une expression améliorée d'un réseau de gènes associés à la régénération, entraînée par plusieurs facteurs de transcription de base connus pour favoriser la régénération.
Pour valider davantage leurs prédictions bio-informatiques, les scientifiques ont étudié les effets de la neutralisation de REST sur la régénération dans deux modèles différents de lésion du système nerveux central : écrasement in vivo du nerf optique et lésion complète de la moelle épinière. Dans les deux cas, la neutralisation de REST a entraîné une régénération accrue.
Ces résultats démontrent comment une analyse biologique des systèmes en plusieurs étapes, couplée à une validation expérimentale substantielle in vitro et in vivo fournit un cadre pour la découverte des pilotes de la réparation du système nerveux central et impliquent REST comme un nouveau régulateur de la régénération des axones du système nerveux central.
