Voici un article présentant l'hypothèse que la redistribution et l'agrégation de TDP-43 sont causées par des cycles répétés de stress cellulaire osmotique et oxydatif suivi d'une période de récupération.
Cela est cohérente avec les études de modélisation épidémiologique et théorique selon lesquelles de multiples « impacts » environnementaux contribuent à la physiopathologie de la SLA et de la FTD dans un processus en plusieurs étapes. Cependant le stress osmotique n'a quasiment jamais été associé à la SLA ou la FTD.
Les voies biologiques impliquées dans la formation de granules de stress cytoplasmique induite par le stress osmotique par le sorbitol ne sont pas bien comprises. En général, les cellules exposées au stress osmotique rétrécissent en raison de l'efflux d'eau. Cela affecte négativement la cellule de plusieurs manières, comme une diminution de la dégradation et de la traduction des protéines, une altération de la fonction enzymatique.
Cela avait été exploré dans un article publié en Janvier 2020 qui montrait que l'ubiquitylation et l'insolubilité des modifications pathologiques typiques de TDP-43 peuvent être induites par diverses conditions de stress et étaient indépendantes de la formation de granules de stress.
Les granules de stress cytoplasmique représentent un système d'adaptation aux conditions environnementales difficiles telles que le stress cellulaire. Ce système d'adaptation cellulaire est particulièrement important pour les neurones qui ont une faible capacité de régénération et utilisent des systèmes de neurotransmission qui génèrent en continu des espèces réactives de l'oxygène neurotoxiques.
Cependant, le mécanisme par lequel le TDP-43 nucléaire se déplace dans le cytoplasme et est recruté dans les granules de stress cytoplasmique n'a pas encore été élucidé.
Dans cette publication récente, les auteurs qui travaillent dans des universités et instituts d'Angleterre, Slovénie et Nouvelle zélande, montrent que le choc osmotique et le stress cellulaire oxydatif ont plusieurs effets distincts sur TDP-43 et FUS.
Les protéines de liaison à l'ARN TDP-43 et FUS sont au cœur de la pathogenèse de la grande majorité des cas de SLA et FTD.
La protéine TDP-43 est recruté dans les granules de stress cytoplasmique lorsque les cellules subissent un stress cellulaire oxydatif. La protéine FUS est également recrutée dans les granules de stress cytoplasmique en raison de mutations dans le signal de localisation nucléaire.
Les scientifiques ont travaillé in-vitro sur des cellules SH-SY5Y. Il s'agit d'une lignée cellulaire d'origine humaine utilisée dans la recherche scientifique. Les cellules SH-SY5Y sont souvent utilisées comme modèles in vitro de la fonction et de la différenciation neuronales.
Nous ne citons que rarement des études in-vitro, car la translation de ces résultats en terme clinique est souvent improbable. Par contre les études in-vitro sont intéressantes pour étudier certains mécanismes cellulaire fondamentaux.
Les expériences de Youn-Bok Lee, Christopher E Shaw et leurs collègues indiquent que le stress cellulaire osmotique semble éliminer efficacement le TDP-43 du noyau, mais pas former des granules de stress tandis que le stress cellulaire oxydatif, lui produit des granules de stress cellulaire dépourvus de TDP-43. Le choc osmotique a induit une translocation cytoplasmique robuste de FUS de manière similaire à TDP-43.
Mais la présence de l'un de ces deux facteurs de stress cellulaire ne semblait pas systématiquement impliquer le recrutement de TDP-43 aux granules de stress cytoplasmique.
Les scientifiques ont alors appliqué le stress cellulaire osmotique et oxydatif individuellement, séquentiellement et dans l'ordre inverse. Seule l'exposition séquentielle des cellules à un stress cellulaire oxydatif puis osmotique a entraîné une abondance de TDP-43 dans le cytoplasme.
Cela a comme prévu, coïncidé avec un niveau accru de PARP clivé. PARP peut en effet être activé dans les cellules subissant un stress et/ou des dommages à l'ADN. Le PARP activé peut épuiser la cellule en ATP pour tenter de réparer l'ADN endommagé, mais la prolongation de l'épuisement de l'ATP dans une cellule conduit à la lyse et à la mort cellulaire.
Simultanément il a été constaté que la translocation cytoplasmique de TDP-43 était parallèle au blocage de la traduction causé par la phosphorylation d'eIF2a. En effet, la phosphorylation d'eIF2a, cause le blocage de la traduction des protéines, ce qui est l'un des mécanismes de protection contre le stress cellulaire.
La récupération du stress cellulaire oxydatif suivi d'un choc osmotique a produit de petits foyers positifs pour TDP-43 qui étaient entourés de granules de stress cytoplasmique positifs pour TIA-1.
Les auteurs ont alors découvert que les petits foyers de TDP-43 étaient positifs pour DCP1a et interagissaient avec eIF4E. eIF4E est un facteur d'initiation de la traduction des protéines chez les eucaryote. Presque tous les ARNm cellulaires nécessitent eIF4E pour être traduits en protéine.
Le polypeptide eIF4E est le composant limitant la vitesse de l'appareil de traduction eucaryote. Ce qui implique l'implication de TDP-43 dans la dégradation de l'ARNm (DCP1a) et la traduction des protéines (eIF4E) pendant le processus de récupération.
Leur hypothèse est que le TDP-43 pourrait être séquestré dans les corps P pendant la période de récupération après stimulation séquentielle par des facteurs de stress cellulaire,.
Le TDP-43 est transféré dans le cytoplasme en réponse à un stress osmotique mais pas oxydatif et est ensuite séquestré dans les granules de stress cytoplasmique cytoplasmiques à la suite d'un stress oxydatif. Inversement, la récupération du stress arsénite-sorbitol entraîne une distribution de TDP-43, similaire à celle observée dans les tissus cérébraux des patients FTLD. Ainsi, les paradigmes de stress séquentiels peuvent fournir un meilleur modèle pour explorer les aspects mécanistiques de la physiopathologie de la SLA et de la FTD.
Un article voisin a très récemment présenté l'idée que les mutations de TDP-43 sont bien plus susceptibles, que la version saine de TDP-43, de se condenser dans des granules de stress à la suite de cycles répétés de stress cellulaire osmotique et oxydatif.
