Méthylation de l'ADN sanguin chez les personnes âgées atteintes de démence

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Les maladies neurodégénératives frappent essentiellement les personnes agées. Ces maladies sont charactérisées par la production d'amas de protéines mal-localisées. On pourrait penser qu'il y a un lien de cause à effet entre le vieillissement et cette production de protéines anormales. Ce lien pourrait être en rapport avec la méthylation de l'ADN ou encore avec l'instabilité du génome, deux phénomènes associés au vieillissement et ayant un impact sur la production de protéine. enter image description here Le fort effet de l'âge sur les niveaux de méthylation de l'ADN est connu depuis la fin des années 1960. Horvath a émis l'hypothèse que l'âge de méthylation de l'ADN mesure l'effet cumulatif d'un système de maintenance épigénétique.

Les sources de l'instabilité du génome n'ont commencé à être élucidées que récemment. Une source d'instabilité du génome peut être des réductions épigénétiques ou mutationnelles de l'expression des gènes de réparation de l'ADN. Étant donné que les dommages endogènes à l'ADN (causés par le métabolisme) sont très fréquents, se produisant en moyenne plus de 60 000 fois par jour dans les génomes des cellules humaines, toute réparation réduite de l'ADN est probablement une source importante d'instabilité du génome.

Par exemple les chiens perdent chaque année environ 3,3 % de l'ADN de leurs cellules musculaires cardiaques, tandis que les humains perdent environ 0,6 % de leur ADN musculaire cardiaque chaque année. Ces chiffres sont proches du rapport des longévités maximales des deux espèces (120 ans contre 20 ans, un rapport de 6/1).

La méthylation de l'ADN, pourrait donc expliquer la variabilité interindividuelle observée dans le développement dela démence et des troubles cognitifs. Cependant, l'importance des altérations épigénétiques pour expliquer leur étiologie n'est pas claire car on sait peu de choses sur le moment où elles apparaissent.

Dans une publication récente, les auteurs ont analysé longitudinalement à l'aide des puces Illumina MethylationEPIC, les méthylomes du sang périphérique d'adultes âgés cognitivement sains (> 70 ans), dont certains ont développé plus tard une démence tandis que d'autres sont restés en bonne santé. Les scientifiques ont testé 34 personnes au stade de pré-diagnostic et à un suivi de 4 ans au stade de post-diagnostic (total n = 68). On appelle méthylome, l'ensemble des modifications de méthylation des acides nucléiques dans le génome d'un organisme ou dans une cellule particulière.

Leurs résultats montrent de multiples altérations de la méthylation de l'ADN liées au statut de démence, en particulier au niveau des régions différentiellement méthylées.

Les auteurs valident également l'altération épigénétique précédemment rapportée de HOXB6 et PM20D1 (asssocié à la maladie d'Alzheimer). Ils montrent que la plupart de ces régions sont déjà altérées au stade de pré-diagnostic des personnes qui développent ensuite une démence.

En conclusion, leurs observations suggèrent que les modèles épigénétiques associés à la démence qui ont des caractéristiques biologiques spécifiques sont déjà présents avant le diagnostic, et peuvent donc être importants dans la conception de biomarqueurs épigénétiques pour la détection de la maladie basée sur les tissus périphériques.

De plus on pourrait imaginer que l'utilisation thérapeutique des facteurs de Yamanaka (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) pourrait amener une amélioration de ce type de pathologie. Cela a été récemment expérimenté à plusieurs reprises au moyen de lignées de souris génétiquement modifiés pour produire les facteurs de Yamanaka. Il semble considérablement plus difficile de réaliser une thérapie génique sur l'humain avec un taux de succès raisonnable, alors que les personnes atteintes de démence ont souvent une espérence de vie très faible au moment de leur diagnostic.



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