Le vieillissement est un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs (troubles neurodégénératifs), y compris la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD).
La synthèse des protéines a été historiquement décrite comme diminuant avec l'âge, bien que toutes les études ne soient pas d'accord et indiquent souvent une forte variabilité des organes et des tissus. La dégradation des protéines est également communément décrite comme compromise dans le vieillissement
L'analyse des niveaux de protéines cérébrales dans le cerveau physiologiquement âgé n'a pourtant montré que des modifications mineures de l'abondance des protéines dans le cerveau de l'adulte âgé par rapport au cerveau du jeune adulte. Cependant une théorie récente indique que les altérations observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques, reflétant une nouvelle priorisation des coûts bioénergétiques, qui préserverait les protéines les plus "couteuses" en énergie du cerveau âgé tout en remplaçant plus facilement les protéines métaboliquement moins couteuses.
Pour tester cette théorie, il est intéressant d'étudier le renouvellement des protéines, qui régule l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, car il pourrait être particulièrement affecté par le vieillissement et pourrait conduire à des changements prélude à la neuropathologie. Le renouvellement des protéines commence par leur destruction, le catabolisme des protéines est une fonction clé du processus de digestion. Les acides aminé issus de ces protéines ainsi dégradés peuvent être transformés en carburant pour le cycle de Krebs/acide citrique (TCA).
Des chercheurs dirigés par Anja Schneider du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives de Bonn et Eugenio Fornasiero du Centre médical universitaire de Göttingen, tous deux en Allemagne, ont mesuré les demi-vies de plus de 3 500 protéines dans le cerveau de souris. Ils ont trouvé une augmentation moyenne de 20 pour cent avec l'âge.
Pour la maladie d'Alzheimer, ces protéines à vie allongées comprenaient:
- le groupe des protéines Tau (MAPT)
- ADAM10 qui est corrélée à l'apparition de différents types de synaptopathies, allant des troubles neurodéveloppementaux, c'est-à-dire les troubles du spectre autistique, aux maladies neurodégénératives, c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer.
- DBN1 Une diminution de la quantité de cette protéine dans le cerveau a été impliquée comme facteur contributif possible dans la pathogenèse des troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
- CTSD qui sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies, dont le cancer du sein et éventuellement la maladie d'Alzheimer.
Pour la maladie de Parkinson, ils comprenaient:
L'alpha-synucléine, une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène SNCA. L'alpha-synucléine est une protéine neuronale qui régule le trafic des vésicules synaptiques et la libération ultérieure de neurotransmetteurs. Elle est abondante dans le cerveau, tandis que de plus petites quantités se trouvent dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l'alpha-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons axonales des neurones présynaptiques.
L'alpha-synucléine s'agrège pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisées par des corps de Lewy, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.
PARK7, Dans des conditions oxydatives, la protéine déglycase DJ-1 inhibe l'agrégation de l'α-synucléine via son activité chaperonne, fonctionnant ainsi comme chaperon sensible à l'oxydoréduction et comme capteur de stress oxydatif. Il a été démontré que la protéine fonctionnelle DJ-1 se lie aux métaux et protège contre la cytotoxicité induite par les métaux du cuivre et du mercure. Les défauts de ce gène sont à l'origine de la maladie de Parkinson autosomique récessive à début précoce
Pour la SLA, ils comprenaient:
TUBA4A, La chaîne alpha-4A de la tubuline est une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène TUBA4A. Ce gène a été seulement rarement associé à la SLA. Dans l'ensemble, les gènes liés à la SLA peuvent être classés en quatre groupes selon les voies cellulaires dans lesquelles ils sont impliqués : (1) homéostasie des protéines ; (2) homéostasie et trafic d'ARN; (3) dynamique du cytosquelette ; et (4) fonction mitochondriale.
La raison pour laquelle TUBA4A pourrait être associé à la SLA est que les motoneurones et les cellules des muscles squelettiques sont connus pour être les plus grandes cellules du corps humain. La longueur importante de ces cellules les rend fortement dépendants de la bonne architecture du cytosquelette, dont l'intégrité est essentielle pour le transport axonal nécessaire au maintien de l'intégrité des synapses. Plusieurs mutations du gène de la tubuline bêta-4A (TUBA4A) déstabilisent les microtubules en altérant la repolymérisation, contribuant probablement à la dégénérescence axonale du MN.
SOD1, dont le rôle protecteur contre le stress oxidatif a été bien étudié, mais dont les mutations étaient auparavant seulement associé à 25% cas de SLA familiale.
Conclusion Les auteurs de cet article ont observé une altération jusque-là inconnue de la protéostase qui est corrélée au renouvellement parcimonieux des protéines avec des coûts biosynthétiques élevés, révélant une adaptation métabolique globale qui prélude à la neurodégénérescence.
Cependant rien dans cette étude n'explique comment les protéines malformés, mal localisés pourraient apparaître. Cette étude ne montre qu'une corrélation entre la demi-vie de protéines et certaines maladies neurodégénératives.
Leurs résultats suggèrent que les futurs paradigmes thérapeutiques, visant à répondre à ces adaptations métaboliques, pourraient être en mesure de retarder l'apparition du troubles neurodégénératifs.
Parmi ceux-ci on pourrait évoquer certains facteurs liés au métabolisme qui déterminent la demi-vie des protéines comme le pH et la température. Il est bien connu que les cellules vieillissantes ont un pH qui augmente: Elles deviennent basiques. lorsque les cellules filles proviennent d'une cellule mère vieillissante, l'âge de la fille est « remis à zéro ». Une cellule mère devient moins acide à mesure que la cellule mère vieillit. Les cellules filles, en revanche, ont des vacuoles très acides.