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Flu (influenza) and pneumonia vaccinations are associated with reduced risk of Alzheimer's disease, according to new research reported at the Alzheimer's Association International Conference® (AAIC®) 2020.

Three research studies reported at AAIC 2020 suggest:

  • At least one flu vaccination was associated with a 17% reduction in Alzheimer's incidence.
  • More frequent flu vaccination was associated with another 13% reduction in Alzheimer's incidence.
  • Vaccination against pneumonia between ages 65 and 75 reduced Alzheimer's risk by up to 40% depending on individual genes.
  • Individuals with dementia have a higher risk of dying (6-fold) after infections than those without dementia (3-fold).

"With the COVID-19 pandemic, vaccines are at the forefront of public health discussions. It is important to explore their benefit in not only protecting against viral or bacterial infection but also improving long-term health outcomes," said Maria C. Carrillo, Ph.D., Alzheimer's Association chief science officer.

"It may turn out to be as simple as if you're taking care of your health in this way — getting vaccinated — you're also taking care of yourself in other ways, and these things add up to lower risk of Alzheimer's and other dementias," Carrillo said. "This research, while early, calls for further studies in large, diverse clinical trials to inform whether vaccinations as a public health strategy decrease our risk for developing dementia as we age."

Seasonal Flu Vaccine May Reduce Incidence of Alzheimer's Dementia

Previous research has suggested vaccinations may have a protective factor against cognitive decline, but there have been no large, comprehensive studies focused on the influenza (flu) vaccine and Alzheimer's disease risk, specifically. To address this gap, Albert Amran, a medical student at McGovern Medical School at The University of Texas Health Science Center at Houston, and team, investigated a large American health record dataset (n=9,066).

Amran and team found having one flu vaccination was associated with a lower prevalence of Alzheimer's (odds ratio 0.83, p<0.0001), and among vaccinated patients receiving the flu vaccine more frequently was associated with an even lower prevalence of Alzheimer's (odds ratio 0.87, p=0.0342). Thus, people that consistently got their annual flu shot had a lower risk of Alzheimer's. This translated to an almost 6% reduced risk of Alzheimer's disease for patients between the ages of 75-84 for 16 years.

The researchers found the protective association between the flu vaccine and the risk of Alzheimer's was strongest for those who received their first vaccine at a younger age — for example, the people who received their first documented flu shot at age 60 benefited more than those who received their first flu shot at age 70.

"Our study suggests that regular use of a very accessible and relatively cheap intervention — the flu shot — may significantly reduce risk of Alzheimer's dementia," Amran said. "More research is needed to explore the biological mechanism for this effect — why and how it works in the body — which is important as we explore effective preventive therapies for Alzheimer's."

Pneumonia Vaccine May Reduce Alzheimer's Risk later in life.

Repurposing of existing vaccines may be a promising approach to Alzheimer's disease prevention. Svetlana Ukraintseva, Ph.D., Associate Research Professor in the Biodemography of Aging Research Unit (BARU) at Duke University Social Science Research Institute, and team, investigated associations between pneumococcal vaccination, with and without an accompanying seasonal flu shot, and the risk of Alzheimer's disease among 5,146 participants age 65+ from the Cardiovascular Health Study. The team also took into account a known genetic risk factor for Alzheimer's — the rs2075650 G allele in the TOMM40 gene.

The researchers found that pneumococcal vaccination between ages 65-75 reduced risk of developing Alzheimer's by 25-30% after adjusting for sex, race, birth cohort, education, smoking, and number of G alleles. The largest reduction in the risk of Alzheimer's (up to 40%) was observed among people vaccinated against pneumonia who were non-carriers of the risk gene. Total number of vaccinations against pneumonia and the flu between ages 65 and 75 was also associated with a lower risk of Alzheimer's; however, the effect was not evident for the flu shot alone.

"Vaccinations against pneumonia before age 75 may reduce Alzheimer's risk later in life, depending on individual genotype," Ukraintseva said. "These data suggest that pneumococcal vaccine may be a promising candidate for personalized Alzheimer's prevention, particularly in non-carriers of certain risk genes."

Infection Substantially Increases Mortality in People with Dementia

People living with dementia commonly experience other health conditions including viral, bacterial, and other infections. There is a growing trend in research to investigate whether infections might be worsening, more life-threatening or possibly causing dementia.

Janet Janbek, a Ph.D. student at the Danish Dementia Research Centre, Rigshospitalet and the University of Copenhagen in Denmark, and team, used data from national health registries to investigate mortality in Danish residents over age 65 (n=1,496,436) who had visited the hospital with an infection. They found that people with both dementia and such hospital visits died at a 6.5 times higher rate compared with people who had neither. Study participants with either dementia alone or infection-related contacts alone had a threefold increased rate. The rate of mortality was highest within the first 30 days following the hospital visit.

The researchers also found that for people living with dementia the mortality rates remained elevated for 10 years after the initial infection-related hospital visit, and mortality rates from all infections (including major infections like sepsis to minor ear infections) were higher compared with people without dementia or without an infection-related hospital visit.

"Our study supports the need to investigate these relations even further; to find out why infections are linked to higher mortality in people with dementia, specifically which risk factors and biological mechanisms are involved. This will help advance our understanding of the role of infections in dementia," said Janbek.

"Our study suggests that the health care system — as well as relatives of people with dementia — should have increased awareness of people with dementia who get infections, so they get the medical care they need. People with dementia require more specialized treatment even when their hospital visits are not directly due to their dementia but to what might appear to be an unrelated infection," Janbek added.

Chronic neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease and cerebrovascular disease, are common conditions in older people. The treatment of these conditions is aggravated by the relatively high prevalence of systemic comorbidity, which is detected in more than half of patients over 65 years of age in several surveys.

Coexisting neuropathological markers of Alzheimer's disease and cerebrovascular disease are found at autopsy in the majority of brains of many cohorts of patients clinically diagnosed with Alzheimer's disease.

A recent study, of over two hundred participants, showed the association of image markers of cerebrovascular disease, including cortical cerebral microinfarctions, with an increased risk of cognitive decline and atrophy in patients diagnosed with Alzheimer's disease.

Notably, clinical signs of the interaction of Alzheimer's disease and cerebrovascular disease can be attributed to the archetypal study Nun. A longitudinal study of aging and Alzheimer's disease of nuns was initiated in 1986 by Snowdon. The homogeneous lifestyle of the nuns makes them an ideal study population. The convent archives were made available to the investigators as a resource on the history of the participants. The study included the administration of memory and cognitive tests to nuns (some over 100 years old) and the post-mortem examination of their brains. The results of this study showed that the coexistence of rare markers of Alzheimer's disease with minor ischemic damage was associated with exacerbated dementia compared to patients diagnosed with only one or the other of the conditions.

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The hippocampus, one of the only cerebral structures, is one of the first structures affected in Alzheimer's disease, which explains the memory problems and disorientation that characterize the appearance of this neurodegenerative pathology. People with severe damage to the hippocampus are likely to suffer from different types of amnesia.

Scientists from the Instituto de Biofisica da UFRJ in Rio de Jaeiro, have developed an in vitro model of cerebrovascular disease co-morbid with Alzheimer's disease. This model involves organotypic cultures of the hippocampus, combining subtoxic oxygen-glucose deprivation (OGD) with exposure to subtoxic concentrations of amyloid oligomers (AβO).

This approach was designed to simulate early subclinical conditions that may precede the diagnosis of mild cognitive impairment, assuming that such subclinical conditions may be associated with minor vascular insufficiency and / or low AβO levels.

Scientists have developed an in vitro model of comorbid cerebrovascular disease / Alzheimer's disease applied to organotypic cultures of hippocampi, by combining subtoxic oxygen-glucose deprivation with exposure to also subtoxic concentrations of amyloid oligomers (AβO) Alzheimer's disease, toxins that build up in the brain and are believed to trigger synapse damage and cognitive impairment in Alzheimer's disease.

Using this experimental model, the scientists then studied in more detail the roles of glutamate receptors, which have been implicated in many approaches to cerebrovascular disease and Alzheimer's disease.

These results revealed a hitherto unappreciated synergy between subtoxic oxygen-glucose deprivation and AβO, and unveiled the complex roles of glutamate receptors on neurodegeneration in the hippocampus under conditions that mimic early and early cerebrovascular disease. comorbid / Alzheimer's disease. The results thus showed that:

  • subtoxic insults by oxygen-glucose deprivation and AβOs synergize to induce marked reductions in synaptic proteins in the absence of cell death.
  • the effects of glutamate receptor antagonists in the combined presence of subtoxic oxygen-glucose deprivation and AβO are complex and rather distinct from previous reports of their effects on experimental models of cerebrovascular disease or Alzheimer's disease alone .

Their results unveiled the complex roles of glutamate receptors on neurodegeneration in the hippocampus under conditions that mimic early and co-morbid cerebrovascular disease / Alzheimer's disease.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les troubles neurodégénératifs chroniques, tels que la maladie d’Alzheimer et les maladies cérébrovasculaires, sont des pathologies courantes chez les personnes âgées. Le traitement de ces affections est aggravé par la prévalence relativement élevée de la comorbidité systémique, qui est détectée chez plus de la moitié des patients de plus de 65 ans dans plusieurs enquêtes.

Des marqueurs neuropathologiques coexistants de la maladie d’Alzheimer et des maladies cérébrovasculaires sont retrouvés à l’autopsie dans la majorité des cerveaux de nombreuses cohortes de patients diagnostiqués cliniquement avec la maladie d’Alzheimer.

Une étude récente, de plus de deux cents participants, a montré l’association des marqueurs d’image des maladies cérébrovasculaires, y compris les micro-infarctus cérébraux corticaux, avec un risque accru de déclin cognitif et d’atrophie chez les patients diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer.

Notamment, les signes cliniques d’interaction de la maladie d’Alzheimer et des maladies cérébrovasculaires peuvent être attribués à l’étude archétypale Nun. Une étude longitudinale du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer de religieuses a été initiée en 1986 par Snowdon. Le style de vie homogène des religieuses en fait une population d'étude idéale. Les archives du couvent ont été mises à la disposition des enquêteurs en tant que ressource sur l'histoire des participants. L'étude comprend l'administration de la mémoire et des tests cognitifs aux religieuses (certaines de plus de 100 ans) et l'examen post mortem de leur cerveau. Les résultats de cette étude ont montré que la coexistence de marqueurs rares de la maladie d’Alzheimer avec des lésions ischémiques mineures, était associée à une démence exacerbée par rapport aux patients diagnostiqués avec seulement l’une ou l’autre des conditions.

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L'hippocampe, une des seules structures cérébrales, est une des premières structures atteintes dans la maladie d'Alzheimer, ce qui explique les problèmes de mémoire et de désorientation qui caractérisent l'apparition de cette pathologie neurodégénérative. Les personnes subissant de graves dommages à l'hippocampe sont susceptibles de souffrir de différents types d'amnésie. L'hypoxie (la privation d'oxygène), les encéphalites et les épilepsies du lobe temporal peuvent résulter de lésions au niveau de l'hippocampe.

Des scientifiques de l’Instituto de Biofisica da UFRJ à Rio de Jaeiro, ont développé un modèle in vitro de maladies cérébrovasculaires comorbides de la maladie d’Alzheimer. Ce modèle implique des cultures organotypiques d’hippocampe, en combinant la privation subtoxique d’oxygène-glucose (OGD) avec une exposition à des concentrations subtoxiques d’oligomères amyloïdes (AβO).

Cette approche a été conçue pour simuler des conditions subcliniques précoces susceptibles de précéder le diagnostic d’une déficience cognitive légère, en supposant que de telles conditions infracliniques peuvent être associée à une insuffisance vasculaire mineure et/ou à de faibles taux d’AβO.

Les scientifiques ont développé un modèle in vitro de maladies cérébrovasculaires comorbides / maladie d’Alzheimer appliqué aux cultures organotypiques d’hippocampes, en combinant la privation subtoxique d’oxygène-glucose avec une exposition à des concentrations également subtoxiques d’oligomères amyloïdes (AβO), des toxines qui s’accumulent dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer et sont censés déclencher des dommages aux synapses et des troubles cognitifs dans la maladie d’Alzheimer.

À l’aide de ce modèle expérimental, Les scientifiques ont alors étudié plus en détail les rôles des récepteurs du glutamate, qui ont été impliqués dans de nombreuses approches des maladies cérébrovasculaires et de la maladie d’Alzheimer.

Ces résultats ont révélé une synergie jusqu’ici inappréciée entre la privation subtoxique d’oxygène-glucose et l’AβO, et dévoilé les rôles complexes des récepteurs du glutamate sur la neurodégénérescence dans l’hippocampe dans des conditions qui imitent les maladies cérébrovasculaires précoces et comorbides / maladie d’Alzheimer. Les résultats ont ainsi montré que : * les insultes subtoxiques par privation d’oxygène-glucose et AβOs synergisent pour induire des réductions marquées des protéines synaptiques en l’absence de mort cellulaire; * les effets des antagonistes des récepteurs du glutamate en présence combinée de privation subtoxique d’oxygène-glucose et d’AβO sont complexes et plutôt distincts des rapports précédents de leurs effets sur des modèles expérimentaux de maladies cérébrovasculaires ou de la maladie d’Alzheimer seule. Leurs résultats ont dévoilé les rôles complexes des récepteurs du glutamate sur la neurodégénérescence dans l’hippocampe dans des conditions qui imitent les maladies cérébrovasculaires précoces et comorbides / maladie d’Alzheimer.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

The theory of infectious origin of the Alzheimer's disease

The hypothesis that Alzheimer's disease has an infectious origin, has a long and controversial history. The data at the origin of this hypothesis are contradictory and mainly associative in nature, without it being possible to demonstrate a causal link. Interest in this theory has been renewed, however, by several recently published observations. In the section Viewpoint de la revue Nature Reviews Neurology, Ben Readhead, a researcher at the Biodesign Institute's ASU-Banner Center for Research on Neurodegenerative Diseases, joined several distinguished colleagues to discuss the idea that bacteria, viruses or other infectious pathogens can play a role in Alzheimer's disease.

A hypothesis that has never been favored by researchers

This hypothesis may have been rejected too quickly. For example, microorganisms do not only cause acute illnesses, in fact certain microorganisms can hide in the body for decades in latent form, causing damage intermittently or after long periods of silence.

In addition, being infected does not necessarily mean being symptomatic. For example, out of the millions of people infected with Mycobacterium tuberculosis, only about a tenth of them will develop tuberculosis. Likewise, most people infected with HSV1 do not develop cold sores so it is possible that asymptomatic carriers of this virus were often mistakenly included in the control groups. It should also be noted that many viruses of the Herpes family (HSV1, HSV2, VZV) live preferentially in neurons.

A role for an infectious agent - in particular the herpes simplex 1 virus (HSV1) - in Alzheimer's disease (Alzheimer's disease) was proposed about 30 years ago based discovery of HSV1 DNA in the brain tissue of a large proportion of the elderly, followed by evidence that e the virus confers a high risk of disease to carriers of the ε4 allele of the gene apolipoprotein E (APOE * ε4).

Shortly after the detection of HSV1 DNA, two different species of bacteria, Borrelia burgdorferi and Chlamydia pneumoniae, were implicated in Alzheimer's disease, and a third species, Porphyromonas gingivalis, was recently added to the list.

Doubts remain, however

Nevertheless, it is known that an acute end-of-life infection, such as pneumonia, can cause a dramatic increase in the amount of microorganisms in the brain. They will then be detected post-mortem but that does not mean that these microorganisms are at the origin of the Alzheimer's disease. In addition, the issue of reverse causation is never really addressed: For example, clinical Alzheimer's disease can lead to poor dental hygiene and, therefore, damage to the oral microbiome.

Indeed, there are many challenges to prove the theory of microbial origin of Alzheimer's disease. A potential challenge is that each drug has a relatively narrow spectrum of antimicrobial activity. However, since a large number of microorganisms have been associated with Alzheimer's disease by a range of researchers, it would be difficult to interpret what a negative result in a clinical trial would mean, which would necessarily use a specific antimicrobial.

Another problem is the duration of the disease. We know that the underlying pathology of Alzheimer's disease begins 20 years or more before the onset of symptoms. So, how to prove that an infectious process that occurred decades before the onset of symptoms, really contributed to the disease process?

One may also wonder why bacteria or viruses would escape the innate innate immune defense mechanisms, which are responsible for protecting the brain against such an invasion.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

La théorie de l'origine infectieuse de la maladie d’Alzheimer

L’hypothèse que la maladie d’Alzheimerde a une origine infectieuse a une histoire longue et controversée. Les données à l’origine de cette hypothèse sont contradictoires et de nature principalement associative, sans que l'on puisse mettre en évidence un lien de causalité. Cependant, l’intérêt pour cette théorie a été renouvelé par plusieurs observations récemment publiées. Dans la section Viewpoint de la revue Nature Reviews Neurology, Ben Readhead, chercheur au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ASU-Banner du Biodesign Institute, s'est joint à plusieurs collègues distingués pour discuter de l'idée que les bactéries, les virus ou d'autres agents pathogènes infectieux peuvent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.

Une hypothèse qui n'a jamais eu la faveur des chercheurs

Cette hypothèse a peut-être été rejetée trop vite. Par exemple les micro-organismes ne causent pas que des maladies aiguës, en effet certains micro-organismes peuvent se cacher des dizaines d'années dans le corps sous une forme latente, causant des dommages par intermittence ou après de longues périodes de silence.

De plus, être infecté ne signifie pas nécessairement être manifester des symptômes. Par exemple, sur les millions de personnes infectées par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, seulement un dixième d'entre eux vont développer une tuberculose. De même, la plupart des personnes infectées par le HSV1 ne développent pas de boutons de fièvre aussi il se peut que des porteurs asymptomatiques de ce virus ont souvent été inclus par erreur dans les groupes témoins. On notera aussi que de nombreux virus de la famille Herpès (HSV1, HSV2, VZV) vivent préférentiellement dans les neurones.

Un rôle pour un agent infectieux - en particulier le virus de l’herpès simplex 1 (HSV1) - dans la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer) a été proposé il y a environ 30 ans sur la base de la découverte d’ADN de HSV1 dans le tissu cérébral d’une forte proportion de personnes âgées, suivi par la preuve que le virus confère un risque élevé de maladie aux porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE * ε4).

Peu après la détection de l’ADN du HSV1, deux espèces différentes de bactéries, Borrelia burgdorferi et Chlamydia pneumoniae, ont été impliquées dans la maladie d’Alzheimer, et une troisième espèce, Porphyromonas gingivalis, a récemment été ajoutée à la liste.

Des doutes subsistent pourtant

Cependant l’on sait qu’une infection aiguë en fin de vie, comme une pneumonie, peut entraîner une augmentation conséquente de la quantité de micro-organismes dans le cerveau. Celle-ci sera alors détectée post-mortem mais cela ne signifie pas pour autant que ces micro-organismes seront la cause de la maladie d’Alzheimer. De plus, la question de la causalité inverse n’est jamais vraiment abordée : Par exemple, la maladie d’Alzheimer clinique peut entraîner une mauvaise hygiène dentaire et, par conséquent, une altération du microbiome buccal.

Il y a donc de nombreux défis à relever pour prouver la théorie de l’origine microbienne de la maladie d’Alzheimer. Un défi potentiel est que chaque médicament possède un spectre d’activité antimicrobien relativement étroit. Or comme un grand nombre de micro-organismes ont été associés à la maladie d’Alzheimer par un éventail de chercheurs, il serait difficile d’interpréter dans un essai clinique ce que signifierait un résultat négatif qui utiliserait forcément un antimicrobien spécifique.

Un autre problème est la durée de la maladie. Nous savons que la pathologie sous-jacente à la maladie d’Alzheimer commence 20 ans ou plus avant l’apparition des symptômes. Alors, comment prouver qu’un processus infectieux survenant des décennies avant l’apparition des symptômes est à l'origine de la maladie?

On peut aussi se demander pourquoi les bactéries ou les virus échapperaient-ils aux mécanismes intrinsèques de défense immunitaire innée, qui sont chargés de protèger le cerveau contre une telle invasion.

Enfin et comme l’on suspecte une large gamme d’organisme des microbes, aux organismes fongiques en passant par les virus de contribuer significativement à la maladie d’Alzheimer, pourquoi alors ne pas considérer que la caractéristique centrale pertinente serait plutôt un dysfonctionnement général du système immunitaire inné ?


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

ALS has been linked by many scientists to an abnormal lipid metabolism and, in particular, to gangliosides and their ceramide-type precursors which are thought to be modulators of the progression of the disease. Interestingly, autoantibodies against specific gangliosides produce an inflammatory disease of the spinal motor neurons which is known as conduction multifocal motor neuropathy (Harschnitz et al., 2014).

Overall, there is substantial evidence of ganglioside dysfunction in neurodegenerative diseases, for example for ALS, Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease.

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The exact nature of the problems, however, appears to be variable in these different diseases; for example ganglioside concentrations are reduced in Parkinson's disease and Huntington's disease, but increased in Alzheimer's disease and there are two-way changes for ALS.

Glycan and polysaccharide are synonymous, however, in practice, the term glycan can also be used to refer to a glycoprotein, a glycolipid or a proteoglycan. Glycolipids are lipids with a carbohydrate linked by a glycosidic bond (covalent). Their role is to maintain the stability of the cell membrane and facilitate cell recognition, which is crucial for the immune response and in the connections that allow cells to connect to each other to form tissue.

Sphingolipidoses are a class of lipid storage disorders linked to the metabolism of sphingolipids (a glycolipid). Sphingolipids were discovered in brain extracts in the 1870s and were named after the mythological sphinx because of their enigmatic nature. These compounds play an important role in signal transduction and cell recognition. Sphingolipidosis, or disorders of sphingolipid metabolism, have a particular impact on neural tissue. The main diseases of these disorders are Niemann-Pick disease, Fabry disease, Krabbe disease, Gaucher disease, Tay-Sachs disease and metachromatic leukodystrophy.

There are simple sphingolipids, which include sphingoid bases and ceramides as well as complex sphingolipids.

Sceramides have been implicated in various medical conditions, including cancer, neurodegeneration, diabetes, microbial pathogenesis, obesity and inflammation. Ceramides induce insulin resistance in skeletal muscles, as well as induction of insulin resistance in many tissues. In the mitochondria, ceramide suppresses the electron transport chain and induces the production of reactive oxygen species.

Complex sphingolipids include Sphingomyelin which is found in the membranes of animal cells, particularly in the membranous myelin sheath which surrounds certain axons of nerve cells. They also include glycosphingolipids which can themselves be divided into cerebrosides, gangliosides and globosides.

Gangliosides have been shown to be very important molecules in immunology. Natural and semi-synthetic gangliosides are considered as possible therapies for neurodegenerative disorders. Gangliosides are present and concentrated on cell surfaces, where they present points of recognition for extracellular molecules or the surfaces of neighboring cells. They are mainly found in the nervous system.

A number of studies have implicated glycosyltransferases in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, but it has been difficult to differentiate the cause of the effect. Scientists recently discovered [0] that mutations near the substrate binding site of the glycosyltransferase 8 domain containing 1 (GLT8D1) are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The study authors demonstrated that mutations associated with ALS reduce the activity of the enzyme, suggesting a mechanism of loss of function that is an attractive therapeutic target. Their work shows that an isolated dysfunction of a glycosyltransferase is enough to cause degenerative diseases.

Several glycan-based therapies have been developed. In particular, glycosylation modulators that affect glycan uptake can be powerful tools for developing glycan-based therapies.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).

Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. enter image description here La nature exacte des problèmes apparaît cependant être variable dans ces différentes maladies; par exemple les concentrations de ganglioside sont réduites dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais augmentées dans la maladie d’Alzheimer et y a des altérations dans les deux directions pour la SLA.

Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.

Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.

Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.

Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.

Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.

 Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.

Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Pour être efficace contre la maladie d'Alzheimer, il semble évident qu'un médicament doit pouvoir exercer un effet sur le cerveau. Mais selon les résultats présentés lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer, qui s'est tenue du 4 au 7 décembre à San Diego, en Californie, une thérapie pourrait également influencer le cerveau sans jamais pénétrer la barrière hémato-encéphalique.

L'apabétalone est une petite molécule administrée par voie orale, qui a été créée par Resverlogix Corp. Des chercheurs ont rapporté lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer que l'apabétalone semblait ralentir le déclin cognitif, mais seulement chez les personnes les plus atteintes et après une année d'administration.

L'apabétalone bloque essentiellement l'association entre BET et les lysines acétylées, écrasant la transcription de centaines de gènes. Auparavant, les chercheurs avaient rapporté que les protéines BET stimulaient l'expression d'une myriade de gènes impliqués dans l'inflammation, le métabolisme lipidique et la fonction vasculaire, faisant de l'apabétalone un traitement candidat pour les maladies cardiovasculaires et autres maladies chroniques du vieillissement.

De nombreux gènes ciblés par l'apabétalone se trouvent en aval du facteur de nécrose tumorale α (TNFα), un maître régulateur de l'inflammation. Les résultats présentés par Ewelina Kulikowski de Resverlogix, suggèrent que l'apabétalone pourrait atténuer les réponses inflammatoires provoquées par le TNFα, apaiser l'inflammation vasculaire - et peut-être même limiter l'activation chronique des cellules gliales de l'autre côté de la barrière hémato-encéphalique.

L'essai multicentrique de phase III BETonMACE était conçu pour déterminer si l'apabétalone en association avec des statines pouvait diminuer les événements cardiaques par rapport au traitement avec des statines seules.

Les participants à l'essai avaient un diabète de type 2, un syndrome coronarien aigu et de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL). L'essai s'est poursuivi jusqu'à 250 événements cardiovasculaires. Bien que le médicament ait eu tendance à réduire les événements cardiovasculaires, l'effet n'a pas atteint la signification statistique.

Sur les 2425 personnes inscrites à l'essai, 469 personnes de plus de 70 ans ont participé à une sous-étude cognitive, le Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Alors que les scores MoCA ont légèrement diminué ou sont restés stables dans les groupes sous traitement et sous placebo parmi les participants des deux groupes à MoCA élevé, au contraire ceux dont les scores MoCA étaient les plus bas ont semblé bénéficier du traitement.

Parmi les 97 participants de ce sous-groupe, ceux prenant de l'apabétalone se sont améliorés en moyenne de trois points sur le test entre la ligne de base et 27 mois, tandis que ceux sous placebo, curieusement, se sont améliorés de 1 point. Les chercheurs pensent que le médicament atténue les troubles cognitifs en ciblant l'inflammation du système vasculaire.

L'idée qu'un endothélium vasculaire enflammé - en particulier dans les vaisseaux qui composent la barrière hémato-encéphalique - pourrait endommager la santé du cerveau et diminuer les capacités cognitives, confirme les résultats d'études précédentes.

For therapies aimed at Alzheimer's disease, it seems obvious that an effective drug must act on the brain. But according to the results presented at the 12th conference of clinical trials on Alzheimer's disease, which was held from December 4 to 7 in San Diego, California, a therapy could also influence the brain without ever penetrating the blood-brain barrier.

Apabetalone is a small, orally administered molecule that was created by Resverlogix Corp. Researchers reported at the 12th Alzheimer's Clinical Trials Conference that apabetalone appears to slow cognitive decline, but only in those most affected and after one year of administration.

Apabetalone essentially blocks the association between BET and acetylated lysines, crushing the transcription of hundreds of genes. Previously, researchers had reported that BET proteins stimulate the expression of a myriad of genes involved in inflammation, lipid metabolism and vascular function, making apabetalone a candidate treatment for cardiovascular and other chronic diseases of aging.

Many genes targeted by apabetalone are found downstream of the tumor necrosis factor α (TNFα), a master regulator of inflammation. The results presented at the conference by Ewelina Kulikowski of Resverlogix, suggest that apabetalone could attenuate the inflammatory responses provoked by TNFα, soothe vascular inflammation - and perhaps even limit the chronic activation of glial cells on the other side of the blood-brain barrier.

The BETonMACE multicentre phase III trial was designed to determine whether apabetalone in combination with statins could decrease heart events compared to treatment with statins alone.

Participants in the trial had type 2 diabetes, acute coronary syndrome and low levels of high density lipoprotein (HDL). The trial continued for up to 250 cardiovascular events. Although the drug tended to reduce cardiovascular events, the effect did not reach statistical significance.

Of the 2,425 people enrolled in the trial, 469 people over the age of 70 participated in a cognitive sub-study, the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). While the MoCA scores decreased slightly or remained stable in the treatment and placebo groups among participants in the two high MoCA groups, those with the lowest MoCA scores appeared to benefit from treatment.

Among the 97 participants in this subgroup, those taking apabetalone improved on average by three points on the test between the baseline and 27 months, while those on placebo, curiously, improved by 1 point . Researchers believe the drug alleviates cognitive impairment by targeting inflammation in the vascular system.

The idea that an inflamed vascular endothelium - particularly in the vessels that make up the blood-brain barrier, could damage brain health and decrease cognitive ability, confirms the results of previous studies.

Amylyx Pharmaceuticals, Inc., a pharmaceutical company focused on developing new treatments for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative diseases, announced today that AMX0035 has demonstrated significant treatment advantage for people with of ALS in the CENTAUR study. In the study, participants taking AMX0035 had a statistically significant slowdown in the progression of ALS disease, as measured by the revised ALS functional rating scale (ALSFRS-R) compared to placebo.

AMX0035 is an orally available candidate therapy designed to minimize the mechanisms associated with nerve cell death. It is made up of two small molecules - tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and sodium phenylbutyrate (PB) - which target signals in the mitochondria and endoplasmic reticulum of a cell, two compartments strongly involved in cellular stress and death of nerve cells.

TUDCA and PB have been shown to prevent cell death and damage neuroinflammation in preclinical models of ALS.

According to Justin Klee, co-founder and president of Amylyx, the therapeutic strategy followed is somewhat unique in that it does not try to prevent the root cause of ALS, the process of which, in most cases, has occurred since long before a person is diagnosed; rather, it aims to preserve motor neurons.

"What ultimately causes the clinical decline of ALS is that the motor neurons in the brain and spine degenerate and die," said Klee. "What we designed was that if we could identify or develop a therapy that could intervene in cell death and degeneration, then maybe we could have a therapy that would work for ALS, as well as neurodegeneration as a whole. "

CENTAUR participants had the opportunity, after the trial, to enroll in an open-label extension study to receive treatment with AMX0035. Almost 90 percent of participants who have completed CENTAUR have chosen to enroll in the extension study. Intermediate data from the ongoing extension study will be presented in 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, Harvard professor leading the trial, explained that CENTAUR was designed to maximize the data that could be obtained using the least number of participants and in the least possible time. This involved the use of stringent enrollment criteria - essentially, only those individuals who were expected to have the most severe ALS with the fastest disease progression, were enrolled. "In other words, when we test the drug in the most severe patients - those who need it most - if we can stop or slow the disease in these patients, we expect to do the same in all patients . "

Paganoni added that if AMX0035 reaches the point of being approved by regulatory authorities for the treatment of ALS, it should be approved for all patients with ALS.

In addition, the company will provide an update on regulatory plans and more details on expanded access plans in early 2020.

Dr. Rudolph Tanzi, Ph.D., Professor Kennedy of Neurology, Massachusetts General Hospital, Chairman of the Cure Alzheimer's Fund research leadership group and Chairman of Amylyx SAB, shared: "The positive results of the CENTAUR study ALS demonstrate that the mechanism of AMX0035 could represent a new therapeutic approach not only for ALS, but for Alzheimer's disease. I am very excited about the proven benefits of AMX0035 in people with ALS and look forward to the results of the ongoing PEGASUS trial for people with Alzheimer's disease. "


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

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