Transauricular Vagal Nerve Stimulation at 40 Hz Inhibits Hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 Signaling and Improves Spatial Learning and Memory in 6-Month-Old APP/PS1 Mice.

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Here we report about a study which is a bit unusual. The reason it appears on this blog is not because its efficiency which is doubtful, but because of the need to investigate new areas. And there is a significant body of publications on this topic.

If you browse through Aliexpress health devices you will probably find weird devices supposed to be inserted in your nose, ear or worn at your wrist that heal from many diseases such as diabetes or aging with infrared light or magnetic stimulation.

enter image description here The authors of several acupuncture departments from Beijing, Wuhan, Guangzhou, propose to use Transauricular vagal nerve stimulation (taVNS) at 40 Hz to attenuate hippocampal amyloid load in transgenic mice models of Alzheimer.

The auricular branch of the vagus nerve supplies sensory innervation to the skin of the ear canal, tragus, and auricle.

Classical vagus nerve stimulation involves surgical implantation of electrodes onto the cervical branch of the vagus nerve. Electrical pulses are delivered to the vagus nerve via an implanted pulse generator surgically implanted in the chest.

Vagus nerve stimulation is currently FDA-approved for epilepsy, refractory depression, and chronic obesity and long-term safety of Vagus nerve stimulation is well established.

Transauricular vagal nerve stimulation on the other hand, delivers electrical stimulation to the auricular branch of the vagus nerve (ABVN), an easily accessible target that innervates the human ear.

There is a western commercial device which do just that.

Yet it's not clear what is meant by 40 Hz electical stimulation. 40 Hz is a "magical" frequency often involved in Alzheimer stimulation but there is no clear why it should be effective. In other publications different protocols have been used and were quite successful, for example 1 mA, 20 Hz, 30 s ON and 5 min OFF, the total length of 30 min, with a 320 μs pulse width. enter image description here

The scientists say their results show that 40-Hz taVNS inhibits the hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 signaling and improves spatial learning and memory in 6-month-old APP/PS1 mice. Yet they used a variety of immunofluorescence, immunohistochemistry, and various staining/blotting techniques which are not very precise, so "more studies are needed".

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Alterations in metabolic biomarkers and their potential role in amyotrophic lateral sclerosis.

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Accumulating evidence suggests defective energy metabolism in ALS patients, which contributes to weight loss and a poor prognosis.

Lipid metabolism disorders have been widely reported in patients with ALS, presenting with hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and other mixed dyslipidemias. Leptin, an adipokine, plays a neuroprotective role in neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Nagel et al. suggested that leptin concentrations were positively correlated with the survival rate in ALS patients, indicating protective effects of leptin in patients with ALS.

Serum leptin concentration is strongly correlated with body weight or BMI, which was also confirmed in this study written by scientists from Chinese Academy of Medical Sciences. And higher body weight and BMI have been found to be associated with a lower risk of ALS and better prognosis in ALS patients.

Adipokines are a group of factors released or secreted by adipose tissue and have many physiological functions, such as fat distribution, energy expenditure, appetite and satiety regulation, insulin secretion and sensitivity, and inflammation.

Previous studies on the biological functions of adiponectin provide some evidence that adiponectin is beneficial in ALS. As one of the most abundant adipokines secreted by adipocytes, adiponectin functions in multiple physiological processes, including insulin sensitization, glucose regulation, lipid metabolism, and anti-inflammatory and antiapoptotic activities.

Fifty-two subjects were recruited between October 2020 and January 2022 among patients newly diagnosed with ALS in the Neurology Department of Peking Union Medical College Hospital. The study also included 24 healthy participants to compare adipokines and other metabolic biomarkers.

When comparing adipokines in patients and controls, the authors, found significant differences in the levels of adiponectin, adipsin, resistin, and visfatin between the two groups.

ALS patients had higher levels of adipokines (adiponectin, adipsin, resistin, and visfatin) and other metabolic biomarkers [C-peptide, glucagon, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), gastric inhibitory peptide, and plasminogen activator inhibitor type 1] than controls.

Leptin levels in serum were positively correlated with body mass index, body fat, and visceral fat index.

Adiponectin was positively correlated with the visceral fat index and showed a positive correlation with the ALSFRS-R and a negative correlation with baseline disease progression.

Lower leptin and adiponectin levels were correlated with faster disease progression. After adjusting for confounders, lower adiponectin levels and higher visfatin levels were independently correlated with faster disease progression.

Berberine, an isoquinoline alkaloid, has been shown to increase adiponectin expression, which partly explains its beneficial effects on metabolic disturbances. Mice fed the omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), both omega-3 fatty acids, have also shown increased plasma adiponectin. Curcumin, capsaicin, gingerol, and catechins have also been found to increase adiponectin expression.

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Efficacité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de SLA

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L'efficacité des médicaments actuellement approuvés pour la sclérose latérale amyotrophique est très limitée.

Plusieurs études (1) ont montré que la méthylcobalamine, une forme de vitamine B12, à ultra-haute dose était capable de ralentir la progression de la SLA.

La carence en vitamine B12, une voie biologique commune à la SLA, la maladie d'alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaque, est connue pour provoquer une toxicité mitochondriale en raison de l'inhibition du cycle de l'acide citrique (Toyoshima et al. 1996) et prédit une aggravation de la mobilité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Christine et al. 2018 ).

Le cycle de Krebs (aussi appelé TCA ou cycle de l'acide citrique) est utilisé par les organismes qui respirent par opposition aux organismes qui fermentent pour générer de l'énergie, soit par respiration anaérobie, soit par respiration aérobie. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés, ainsi que l'agent réducteur NADH, qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie.

Dans le but de valider l'efficacité et l'innocuité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique inscrits dans l'année suivant leur apparition, [des scientifiques Japonais on mené un essai clinique][1] de phase III multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle et randomisé avec une période d'observation de 12 semaines et une période randomisée de 16 semaines, menée du 17 octobre 2017 au 30 septembre 2019. Les patients ont été recrutés dans 25 centres de neurologie au Japon .

Le nombre cible de participants était de 64 dans les groupes méthylcobalamine et placebo. Les interventions ont consistées en l'injection intramusculaire de méthylcobalamine ou de placebo deux fois par semaine pendant 16 semaines (ce qui est une courte durée). Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la modification du score total de la ALSFRS-R entre le départ et la semaine 16 dans l'ensemble d'analyse complet.

Au total, 129 patients étaient éligibles pour l'ensemble complet d'analyses et 126 ont terminé l'étape en double aveugle. Parmi ceux-ci, 124 patients sont passés à la période d'accès ouvert. La différence du score total de l'ALSFRS-R sur ces 4 mois de la période randomisée était supérieure de 1,97 point avec la méthylcobalamine par rapport au placebo. C'est réellement une différence importante qui est comparable aux meilleurs médicaments utilisés actuellement dans le cadre de la SLA.

L'incidence des événements indésirables était similaire entre les 2 groupes.

Il ne s'agit toujours pas d'un remêde miracle, mais certainement et comme plusieurs produits similaires, d'un médicament capable d'atténuer les effets de la SLA.

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03548311.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Elevated spermidine serum levels in mild cognitive impairment, a potential biomarker of progression to Alzheimer dementia, a pilot study.

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There is a close link between iron and polyamine biosynthesis and metabolism. In a recent study, the authors reported alterations in the serum levels of hepcidin and other iron-related proteins in Alzheimer's disease patients. Hepcidin is a key regulator of the entry of iron into the circulation in mammals.

Iron plays a crucial role in many physiological processes of the human body. Early studies found iron overload is directly proportional to cognitive decline in Alzheimer's disease. Amyloid precursor protein (APP) and tau protein, both of which are related to the Alzheimer's disease pathogenesis, are associated with brain iron metabolism.

Polyamines are ubiquitous molecules, which, like iron, are essential for cell growth. All eukaryotic cells are equipped with a specific polyamine transport system (PTS). Polyamines have primary and secondary amino groups which chelate bivalent metal cations such as Fe and Cu.

Based on these findings, this pilot study compared serum levels of one of the polyamines, Spermidine, between Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and control subjects, correlating the levels with the existing clinical and neuroimaging data.

This cross-sectional study measured Spermidine levels in frozen serum samples of 43 Alzheimer's disease patients, 12 patients with Mild Cognitive Impairement (MCI) patients, and 21 age-matched controls, provided by the Oregon Alzheimer's Disease Center Bio-repository.

MCI patients showed significantly higher mean Spermidine serum levels compared to controls, with a non-significant trend for higher Spermidine serum levels in pure Alzheimer's disease participants compared to controls.

Furthermore, Spermidine serum levels correlated with serum levels of the chief iron regulatory protein, hepcidin in Alzheimer's disease participants with a more advanced disease stage.

These, and other results, demonstrate that the cell polyamine transport system is a potential cell entry pathway for iron. The studied polyamines, spermine and spermidine, may be components of the pool of transferrin-independent iron-chelating vectors, which have recently attracted the attention of many investigators.

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Anomalies d'imagerie liées à l'aducanumab : Que conclure ?

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il a été proposé dans les années 80, que la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer puisse être causée par le dépôt d’amyloïde-β dans les plaques du tissu cérébral. Peu de temps après, sur la base d'études post-mortem quelque peu discutables de patients atteints de maladie d'Alzheimer, l'imagerie amyloïde a été rapidement adoptée comme caractéristique de la maladie.

Pourtant de nombreux médicaments ciblant l'amyloïde-β (Aβ) dans la maladie d'Alzheimer n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cependant, la FDA a récemment accordé une approbation accélérée à l'un d'entre eux, l'aducanumab de Biogen, en utilisant la réduction de la plaque amyloïde comme critère de substitution. La justification de l'approbation par la FDA et l'étendue des avantages cliniques de ces anticorps font toujours l'objet d'intenses débats.

Des scientifiques du département de radiologie, de l’hôpital de l'Université de Pennsylvanie, pensent que l'approbation de l'anticorps de Biogen est injustifiée.

Sur la base de leur évaluation des images publiées, une absorption réduite du traceur dans le cerveau pourrait être due à la mort cellulaire dans le cortex et la substance blanche dans cette population, ce qui est très susceptible de se produire après ce traitement.

Ils pensent que les résultats après le traitement par l'aducanumab suggèrent une mort cellulaire et des lésions tissulaires importantes représentées par l'absorption du traceur décédé plutôt que par l'élimination des plaques amyloïdes chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer.

Pour eux les futures études contrôlées par placebo avec un traitement anti-maladie d'Alzheimer devraient être suivies de l'imagerie FDG PET comme méthodologie bien établie pour évaluer la fonction cérébrale, au lieu de l'imagerie amyloïde.

Le déficit de sommeil et les troubles neurologiques

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Les troubles neurologiques sont fortement comorbides avec des anomalies du sommeil.

Les grands singes, construisent des plate-formes de couchage qui non seulement les aident à échapper aux prédateurs pendant leur sommeil, mais permettent également d'améliorer la qualité de leur sommeil.

Les humains sont les primates qui dorment le moins longtemps. La privation chronique de sommeil est un problème de santé majeur dans le monde moderne. Des rapports antérieurs ont montré qu'elle a des effets négatifs profonds sur la vascularisation cérébrale aux niveaux cellulaire et moléculaire, et qu'il s'agit d'une cause majeure de dysfonctionnement cognitif et de vieillissement vasculaire précoce. enter image description here

Une nouvelle publication par Rochelle L Coulson et Gordon X Wang de Stanford University et Philippe Mourrain de l'Ecole Normale Supérieure, étudie le déficit de sommeil sous l'angle du stress cellulaire dans les troubles neurologiques.

Le cerveau est soumis à des contraintes uniques. Le réseau neuronal central est un système extrêmement exigeant sur le plan métabolique, nécessitant environ 20 % de la consommation basale totale d'oxygène chez l'homme adulte et jusqu'à 50 % chez l'enfant. La phosphorylation oxydative mitochondriale fournit une grande partie de l'énergie. Ainsi, les cellules nerveuses possèdent un réseau mitochondrial très développé. Cette activité métabolique élevée produit également des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS) en tant que sous-produit de la synthèse d'ATP.

Dans les cellules post-mitotiques telles que les neurones, une réparation constante est nécessaire car le remplacement cellulaire n'est pas une option pour maintenir la fonction cellulaire dans le cerveau. Le sommeil joue probablement un rôle essentiel au cours du développement et du vieillissement en réduisant la demande métabolique du cerveau et en réparant les dommages cellulaires induits pendant la phase d'éveil. De plus, le sommeil augmente l'élimination des métabolites accumulés pendant l'éveil, y compris les protéines mal repliées et les sous-produits protéolytiques tels que la bêta-amyloïde (Aβ). Cela a été mis en évidence sur du personnel travaillant de nuit.

Ce stress oxydatif persistant conduit à l'accumulation de dommages aux protéines et à l'ADN, ce qui peut induire un stress cellulaire. Les cellules réagissent au stress par l'invocation de plusieurs mécanismes dont l'un est appelé "la réponse intégrée au stress" (ISR). L'ISR est un réseau de signalisation présent dans toutes les cellules eucaryotes, grâce à l'ISR, les cellules activent des programmes de réponse pour atténuer le stress induit par les protéines mal repliées, les dommages à l'ADN et la pression métabolique. La question de savoir si l'ISR est fonctionnellement impliquée dans la fonction réparatrice du sommeil est encore discutée, mais la signalisation PERK, une caractéristique essentielle de l'activation de l'ISR et de l'UPR, favorise le sommeil. Le stress métabolique et les dommages aux biomolécules sont augmentés dans des conditions de fragmentation du sommeil, et un sommeil inefficace et insuffisant sont des caractéristiques sous-jacentes courantes de nombreux troubles neurologiques.

Biogen et Ionis sont déçus par les résultats de l'étude de phase 1 de BIIB078 pour la SLA

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Moins de six mois après l'échec de Tofersen, une thérapie antisens contre l'une des mutations délétères de SOD1, Biogen et Ionis subissent une nouvelle déception après que BIIB078 (IONIS-C9Rx), un autre ASO, n'ait pas réussi à démontrer un bénéfice clinique dans un essai de phase I.

Biogen et Ionis ont confirmé que le programme de développement clinique BIIB078 sera interrompu.

Les principaux résultats de l'essai ont montré que, bien que BIIB078 ait été généralement bien toléré par les participants, BIIB078 n'a pas démontré de bénéfice clinique et n'a atteint aucun critère d'efficacité secondaire.

En effet, l'étude n'a rapporté aucune différence constante entre la cohorte recevant jusqu'à 60 mg de BIIB078 et le groupe placebo. Cependant, le médicament a bien fonctionné comme prévu puisque les participants de la cohorte de la dose de 90 mg ont montré une baisse plus importante que ceux du groupe placebo sur les critères d'évaluation secondaires.

C'est donc la notion même qu'un ASO puisse avoir un effet bénéfique dans le cadre de la SLA qui est en cause et c'est assez dramatique pour Biogen qui depuis une décennie mise tout sur ce genre de thérapie, ciblant des populations spécifiques de malades, après avoir abandonné les thérapies plus généralistes.

Biogen et Ionis ont cependant réaffirmé leur engagement à faire progresser la recherche sur la SLA et à développer des thérapies innovantes pour lutter contre la maladie.

Toby Ferguson, M.D., Ph.D., vice-président et chef de l'unité de développement neuromusculaire chez Biogen le dit lui-même: "We designed BIIB078 to test the prevailing hypothesis that the mechanisms of disease for C9orf72-associated ALS were caused by toxicity associated with the repeat containing RNA and corresponding dipeptides. Unfortunately, this Phase 1 study did not support the hypothesis, suggesting that the disease mechanism is much more complex. While these results do not support further development of BIIB078, we anticipate they will provide valuable learnings that lead to a deeper understanding of this form of ALS”.

Personnellement je crois que ce type d'approche (knock-out, ASO) sera toujours infructueux. Il me semble que depuis l'échec d'Arimoclomol, il est clair que le problème n'est pas la présence de protéine mal-repliées dans le cytosol (probablement pas plus que β-amyloïde pour la maladie d'Alzheimer), le problème c'est un état de stress des cellules du système nerveux.

D'ailleurs le seul médicament qui semble avoir récemment montré une certaine efficacité (AMX0035) incorpore un effet sur le stress cellulaire.

C'est donc dans cette direction qu'il faudrait chercher de nouveaux médicaments. Une société Nantaise propose Sephin 1. Cependant il n'est pas clair s'il faut prolonger l'état de stress, ou au contraire le raccourcir.

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L'imagerie médicale questionne le consensus sur le SLA

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L'imagerie médicale est depuis quelques années en train de révolutionner la compréhension de la SLA. enter image description here Si l'on demande à un neurologue ou à un scientifique spécialisé, quelle est la cause principale de la SLA, ces spécialistes vont expliquer que la SLA est due à une altération, sinon à la mort des neurons moteurs supérieurs, et parfois ils y ajoutent les neurones moteurs inférieurs.

Cette explication date de la fin du XIX siècle. Le médecin Charles Bell a donné une description presque moderne de la SLA en 1824. La distinction entre motoneurones supérieur et inférieurs n'avaient pas encore été faite. Le diagnostique n'incluait pas les réflexes tendineux actifs, les signes d'Hoffmann et de Babinski.

Cruveilhier, qui est rarement mentionné, a correctement décrit la pathologie de la SLA en 1853. Charcot donne en 1869 un nom à cette maladie ("SLA", qui insiste sur la fonte musculaire et non "maladie de Charcot") et une description très complète. Il y souligne l'importance des signes du motoneurone inférieur et des motoneurones supérieurs. Il décrit le syndrome bulbaire, le clonus. Sa description, n'a pas été notablement amélioré en 126 ans.

Les neurones moteurs sont toujours quasiment impossible à observer individuellement sur un être vivant, aussi les méthodes des neurologues sont-elles toujours celles qui étaient en vigueur au milieu du siècle précédant: Examen de l'activité myographique et inférence (avec tout ce que cela a de subjectif) de l'état des neurons moteurs inférieurs et supérieurs.

L'imagerie médicale est en train de changer tout cela depuis quelques années, et d'ailleurs cela devrait être intégré dans la pratique de la neurologie.

Il y a toujours eu des remarques importantes mais balayées de coté dans la description classique de la SLA. Il n'y a pas de signes objectifs permettant le diagnostic, les signes décrits par Charcot s'appliquent aussi à des dizaines d'autres maladies neurodégénératives. Il n'y a donc pas de diagnostic de la SLA, seulement un diagnostic différentiel, c'est à dire par élimination. Par exemple il n'est pas rare qu'un patient de la SLA soit d'abord diagostiqué comme ayant une maladie de Parkinson!

On n'explique pas les taux de progression très variables et la fonte musculaire lors de la SLA n'a jamais été étudié sérieusement en plus de 120 ans, alors que les muscles sont accessibles à l'étude au contraire des neurones moteurs supérieurs. Le changement émotionel profond éprouvé par la plupart des malades cadre mal avec une maladie des "neurones moteurs".

L'association avec une résistance à l'insuline est un trait commun à plusieurs maladies neurodégénératives (on a décrit la maladie d'Alzheimer comme un diabète de type III).

Une multitude de cadres de classification et de systèmes de stadification ont été proposés sur la base de caractéristiques cliniques et neuropsychologiques, mais les sous-types de maladies sont rarement définis objectivement sur la base de schémas anatomiques sans stratification clinique préalable.

Peter Bede, Murad, Kai Ming Chang et leurs collègues ont mené une recherche en se basant sur un protocole d'imagerie uniforme pour déterminer les sous-types de maladies en fonction de l'atteinte cérébrale. Au total, 214 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont été inclus dans cette étude.

Quinze régions cérébrales ont été systématiquement évaluées chez chaque participant. Deux clusters radiologiques ont été identifiés ; 35% des patients appartenant au 'Cluster 1' et 64% des patients ségrégeant au 'Cluster 2'. Cependant les deux clusters sont caractérisés par le même niveau de handicap moteur.

On aurait pu penser que ces clusters auraient correspondu à des zones motrices différentes, par exemple suivant le tractus corticospinal et le tractus corticobulbaire. Il n'en est rien.

Les sujets du groupe 1 présentaient un changement frontotemporal marqué. Le cortex frontal est consacré à l'action d'un type ou d'un autre : mouvement du squelette, mouvement oculaire, contrôle de la parole et expression des émotions.

Le lobe temporal est impliqué dans le traitement des entrées sensorielles en significations dérivées pour la rétention appropriée de la mémoire visuelle, la compréhension du langage et l'association des émotions.

Il est vrai qu'une démence (DFT) associée à la SLA affecte ces deux zones.

Sur les 22 porteurs d'hexanucléotides inclus dans l'étude, 72% sont groupés dans le groupe 1 et seulement 27% dans le groupe 2.

Le classement de l'importance des prédicteurs a également révélé que l'implication des régions cérébrales traditionnellement associées à la SLA, telles que le cortex moteur, les voies corticospinales, les structures commissurales et le tronc cérébral, ne permet pas de distinguer facilement les groupes de maladies.

Cette étude montre que de grands ensembles de données radiologiques peuvent être potentiellement utilisés pour découvrir des sous-types de maladies associés à des profils génétiques, cliniques ou pronostiques uniques.

L'étude pointe sur une discordance entre les profils cliniques et radiologiques. Cette discordance devrait entraîner une réinterprétation de dogmes vieux de plus d'un siècle.

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Blood DNA methylation in older people with dementia

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Neurodegenerative diseases mainly affect the elderly. These diseases are characterized by the production of aggregates of misfolded, mislocalized proteins. One might think that there is a causal link between aging and this production of abnormal proteins. This link could be related to DNA methylation or genome instability, two phenomena associated with aging and having an impact on protein production. enter image description here The strong effect of age on DNA methylation levels has been known since the late 1960s. Horvath hypothesized that DNA methylation age measures the cumulative effect of a system epigenetic maintenance.

The sources of genome instability have only recently begun to be elucidated. Since endogenous DNA damage (caused by metabolism) is very common, occurring on average more than 60,000 times per day in human cell genomes, any reduced DNA repair is likely an important source genome instability.

For example, dogs lose about 3.3% of their heart muscle cell DNA every year, while humans lose about 0.6% of their heart muscle DNA every year. These figures are close to the ratio of the maximum longevities of the two species (120 years against 20 years, a ratio of 6/1).

DNA methylation could therefore explain the interindividual variability observed in the development of dementia and cognitive disorders. However, the importance of epigenetic alterations in explaining their etiology is unclear because little is known about when they appear.

In a recent publication, the authors longitudinally using Illumina MethylationEPIC chips, analyzed the peripheral blood methylomes of cognitively healthy older adults (>70 years), some of whom later developed dementia while others remained healthy. The methylome is the set of nucleic acid methylation modifications in the genome of an organism or in a particular cell.

The scientists tested 34 people at the pre-diagnosis stage and at a 4-year follow-up at the post-diagnosis stage (total n=68).

Their results show multiple alterations in DNA methylation linked to dementia status, particularly at differentially methylated regions.

The authors also validate the previously reported epigenetic alteration of HOXB6 and PM20D1 (associated with Alzheimer's disease). They show that most of these regions are already altered at the pre-diagnosis stage of people who then develop dementia.

In conclusion, their observations suggest that dementia-associated epigenetic patterns are already present before diagnosis, and therefore may be important in the design of epigenetic biomarkers for peripheral tissue-based disease detection.

In addition, one could imagine that the therapeutic use of Yamanaka factors (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) could lead to an improvement in this type of pathology. This has recently been recently tested using lines of mice genetically modified to produce the Yamanaka factors.

It seems considerably more difficult to perform successful gene therapy on humans, while people with dementia often have a very low life expectancy at the time of their diagnosis.

Méthylation de l'ADN sanguin chez les personnes âgées atteintes de démence

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Les maladies neurodégénératives frappent essentiellement les personnes agées. Ces maladies sont charactérisées par la production d'amas de protéines mal-localisées. On pourrait penser qu'il y a un lien de cause à effet entre le vieillissement et cette production de protéines anormales. Ce lien pourrait être en rapport avec la méthylation de l'ADN ou encore avec l'instabilité du génome, deux phénomènes associés au vieillissement et ayant un impact sur la production de protéine. enter image description here Le fort effet de l'âge sur les niveaux de méthylation de l'ADN est connu depuis la fin des années 1960. Horvath a émis l'hypothèse que l'âge de méthylation de l'ADN mesure l'effet cumulatif d'un système de maintenance épigénétique.

Les sources de l'instabilité du génome n'ont commencé à être élucidées que récemment. Une source d'instabilité du génome peut être des réductions épigénétiques ou mutationnelles de l'expression des gènes de réparation de l'ADN. Étant donné que les dommages endogènes à l'ADN (causés par le métabolisme) sont très fréquents, se produisant en moyenne plus de 60 000 fois par jour dans les génomes des cellules humaines, toute réparation réduite de l'ADN est probablement une source importante d'instabilité du génome.

Par exemple les chiens perdent chaque année environ 3,3 % de l'ADN de leurs cellules musculaires cardiaques, tandis que les humains perdent environ 0,6 % de leur ADN musculaire cardiaque chaque année. Ces chiffres sont proches du rapport des longévités maximales des deux espèces (120 ans contre 20 ans, un rapport de 6/1).

La méthylation de l'ADN, pourrait donc expliquer la variabilité interindividuelle observée dans le développement dela démence et des troubles cognitifs. Cependant, l'importance des altérations épigénétiques pour expliquer leur étiologie n'est pas claire car on sait peu de choses sur le moment où elles apparaissent.

Dans une publication récente, les auteurs ont analysé longitudinalement à l'aide des puces Illumina MethylationEPIC, les méthylomes du sang périphérique d'adultes âgés cognitivement sains (> 70 ans), dont certains ont développé plus tard une démence tandis que d'autres sont restés en bonne santé. Les scientifiques ont testé 34 personnes au stade de pré-diagnostic et à un suivi de 4 ans au stade de post-diagnostic (total n = 68). On appelle méthylome, l'ensemble des modifications de méthylation des acides nucléiques dans le génome d'un organisme ou dans une cellule particulière.

Leurs résultats montrent de multiples altérations de la méthylation de l'ADN liées au statut de démence, en particulier au niveau des régions différentiellement méthylées.

Les auteurs valident également l'altération épigénétique précédemment rapportée de HOXB6 et PM20D1 (asssocié à la maladie d'Alzheimer). Ils montrent que la plupart de ces régions sont déjà altérées au stade de pré-diagnostic des personnes qui développent ensuite une démence.

En conclusion, leurs observations suggèrent que les modèles épigénétiques associés à la démence qui ont des caractéristiques biologiques spécifiques sont déjà présents avant le diagnostic, et peuvent donc être importants dans la conception de biomarqueurs épigénétiques pour la détection de la maladie basée sur les tissus périphériques.

De plus on pourrait imaginer que l'utilisation thérapeutique des facteurs de Yamanaka (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) pourrait amener une amélioration de ce type de pathologie. Cela a été récemment expérimenté à plusieurs reprises au moyen de lignées de souris génétiquement modifiés pour produire les facteurs de Yamanaka. Il semble considérablement plus difficile de réaliser une thérapie génique sur l'humain avec un taux de succès raisonnable, alors que les personnes atteintes de démence ont souvent une espérence de vie très faible au moment de leur diagnostic.


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