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The theory of infectious origin of the Alzheimer's disease

The hypothesis that Alzheimer's disease has an infectious origin, has a long and controversial history. The data at the origin of this hypothesis are contradictory and mainly associative in nature, without it being possible to demonstrate a causal link. Interest in this theory has been renewed, however, by several recently published observations. In the section Viewpoint de la revue Nature Reviews Neurology, Ben Readhead, a researcher at the Biodesign Institute's ASU-Banner Center for Research on Neurodegenerative Diseases, joined several distinguished colleagues to discuss the idea that bacteria, viruses or other infectious pathogens can play a role in Alzheimer's disease.

A hypothesis that has never been favored by researchers

This hypothesis may have been rejected too quickly. For example, microorganisms do not only cause acute illnesses, in fact certain microorganisms can hide in the body for decades in latent form, causing damage intermittently or after long periods of silence.

In addition, being infected does not necessarily mean being symptomatic. For example, out of the millions of people infected with Mycobacterium tuberculosis, only about a tenth of them will develop tuberculosis. Likewise, most people infected with HSV1 do not develop cold sores so it is possible that asymptomatic carriers of this virus were often mistakenly included in the control groups. It should also be noted that many viruses of the Herpes family (HSV1, HSV2, VZV) live preferentially in neurons.

A role for an infectious agent - in particular the herpes simplex 1 virus (HSV1) - in Alzheimer's disease (Alzheimer's disease) was proposed about 30 years ago based discovery of HSV1 DNA in the brain tissue of a large proportion of the elderly, followed by evidence that e the virus confers a high risk of disease to carriers of the ε4 allele of the gene apolipoprotein E (APOE * ε4).

Shortly after the detection of HSV1 DNA, two different species of bacteria, Borrelia burgdorferi and Chlamydia pneumoniae, were implicated in Alzheimer's disease, and a third species, Porphyromonas gingivalis, was recently added to the list.

Doubts remain, however

Nevertheless, it is known that an acute end-of-life infection, such as pneumonia, can cause a dramatic increase in the amount of microorganisms in the brain. They will then be detected post-mortem but that does not mean that these microorganisms are at the origin of the Alzheimer's disease. In addition, the issue of reverse causation is never really addressed: For example, clinical Alzheimer's disease can lead to poor dental hygiene and, therefore, damage to the oral microbiome.

Indeed, there are many challenges to prove the theory of microbial origin of Alzheimer's disease. A potential challenge is that each drug has a relatively narrow spectrum of antimicrobial activity. However, since a large number of microorganisms have been associated with Alzheimer's disease by a range of researchers, it would be difficult to interpret what a negative result in a clinical trial would mean, which would necessarily use a specific antimicrobial.

Another problem is the duration of the disease. We know that the underlying pathology of Alzheimer's disease begins 20 years or more before the onset of symptoms. So, how to prove that an infectious process that occurred decades before the onset of symptoms, really contributed to the disease process?

One may also wonder why bacteria or viruses would escape the innate innate immune defense mechanisms, which are responsible for protecting the brain against such an invasion.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

La théorie de l'origine infectieuse de la maladie d’Alzheimer

L’hypothèse que la maladie d’Alzheimerde a une origine infectieuse a une histoire longue et controversée. Les données à l’origine de cette hypothèse sont contradictoires et de nature principalement associative, sans que l'on puisse mettre en évidence un lien de causalité. Cependant, l’intérêt pour cette théorie a été renouvelé par plusieurs observations récemment publiées. Dans la section Viewpoint de la revue Nature Reviews Neurology, Ben Readhead, chercheur au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ASU-Banner du Biodesign Institute, s'est joint à plusieurs collègues distingués pour discuter de l'idée que les bactéries, les virus ou d'autres agents pathogènes infectieux peuvent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.

Une hypothèse qui n'a jamais eu la faveur des chercheurs

Cette hypothèse a peut-être été rejetée trop vite. Par exemple les micro-organismes ne causent pas que des maladies aiguës, en effet certains micro-organismes peuvent se cacher des dizaines d'années dans le corps sous une forme latente, causant des dommages par intermittence ou après de longues périodes de silence.

De plus, être infecté ne signifie pas nécessairement être manifester des symptômes. Par exemple, sur les millions de personnes infectées par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, seulement un dixième d'entre eux vont développer une tuberculose. De même, la plupart des personnes infectées par le HSV1 ne développent pas de boutons de fièvre aussi il se peut que des porteurs asymptomatiques de ce virus ont souvent été inclus par erreur dans les groupes témoins. On notera aussi que de nombreux virus de la famille Herpès (HSV1, HSV2, VZV) vivent préférentiellement dans les neurones.

Un rôle pour un agent infectieux - en particulier le virus de l’herpès simplex 1 (HSV1) - dans la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer) a été proposé il y a environ 30 ans sur la base de la découverte d’ADN de HSV1 dans le tissu cérébral d’une forte proportion de personnes âgées, suivi par la preuve que le virus confère un risque élevé de maladie aux porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE * ε4).

Peu après la détection de l’ADN du HSV1, deux espèces différentes de bactéries, Borrelia burgdorferi et Chlamydia pneumoniae, ont été impliquées dans la maladie d’Alzheimer, et une troisième espèce, Porphyromonas gingivalis, a récemment été ajoutée à la liste.

Des doutes subsistent pourtant

Cependant l’on sait qu’une infection aiguë en fin de vie, comme une pneumonie, peut entraîner une augmentation conséquente de la quantité de micro-organismes dans le cerveau. Celle-ci sera alors détectée post-mortem mais cela ne signifie pas pour autant que ces micro-organismes seront la cause de la maladie d’Alzheimer. De plus, la question de la causalité inverse n’est jamais vraiment abordée : Par exemple, la maladie d’Alzheimer clinique peut entraîner une mauvaise hygiène dentaire et, par conséquent, une altération du microbiome buccal.

Il y a donc de nombreux défis à relever pour prouver la théorie de l’origine microbienne de la maladie d’Alzheimer. Un défi potentiel est que chaque médicament possède un spectre d’activité antimicrobien relativement étroit. Or comme un grand nombre de micro-organismes ont été associés à la maladie d’Alzheimer par un éventail de chercheurs, il serait difficile d’interpréter dans un essai clinique ce que signifierait un résultat négatif qui utiliserait forcément un antimicrobien spécifique.

Un autre problème est la durée de la maladie. Nous savons que la pathologie sous-jacente à la maladie d’Alzheimer commence 20 ans ou plus avant l’apparition des symptômes. Alors, comment prouver qu’un processus infectieux survenant des décennies avant l’apparition des symptômes est à l'origine de la maladie?

On peut aussi se demander pourquoi les bactéries ou les virus échapperaient-ils aux mécanismes intrinsèques de défense immunitaire innée, qui sont chargés de protèger le cerveau contre une telle invasion.

Enfin et comme l’on suspecte une large gamme d’organisme des microbes, aux organismes fongiques en passant par les virus de contribuer significativement à la maladie d’Alzheimer, pourquoi alors ne pas considérer que la caractéristique centrale pertinente serait plutôt un dysfonctionnement général du système immunitaire inné ?

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

ALS has been linked by many scientists to an abnormal lipid metabolism and, in particular, to gangliosides and their ceramide-type precursors which are thought to be modulators of the progression of the disease. Interestingly, autoantibodies against specific gangliosides produce an inflammatory disease of the spinal motor neurons which is known as conduction multifocal motor neuropathy (Harschnitz et al., 2014).

Overall, there is substantial evidence of ganglioside dysfunction in neurodegenerative diseases, for example for ALS, Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease.

enter image description here

The exact nature of the problems, however, appears to be variable in these different diseases; for example ganglioside concentrations are reduced in Parkinson's disease and Huntington's disease, but increased in Alzheimer's disease and there are two-way changes for ALS.

Glycan and polysaccharide are synonymous, however, in practice, the term glycan can also be used to refer to a glycoprotein, a glycolipid or a proteoglycan. Glycolipids are lipids with a carbohydrate linked by a glycosidic bond (covalent). Their role is to maintain the stability of the cell membrane and facilitate cell recognition, which is crucial for the immune response and in the connections that allow cells to connect to each other to form tissue.

Sphingolipidoses are a class of lipid storage disorders linked to the metabolism of sphingolipids (a glycolipid). Sphingolipids were discovered in brain extracts in the 1870s and were named after the mythological sphinx because of their enigmatic nature. These compounds play an important role in signal transduction and cell recognition. Sphingolipidosis, or disorders of sphingolipid metabolism, have a particular impact on neural tissue. The main diseases of these disorders are Niemann-Pick disease, Fabry disease, Krabbe disease, Gaucher disease, Tay-Sachs disease and metachromatic leukodystrophy.

There are simple sphingolipids, which include sphingoid bases and ceramides as well as complex sphingolipids.

Sceramides have been implicated in various medical conditions, including cancer, neurodegeneration, diabetes, microbial pathogenesis, obesity and inflammation. Ceramides induce insulin resistance in skeletal muscles, as well as induction of insulin resistance in many tissues. In the mitochondria, ceramide suppresses the electron transport chain and induces the production of reactive oxygen species.

Complex sphingolipids include Sphingomyelin which is found in the membranes of animal cells, particularly in the membranous myelin sheath which surrounds certain axons of nerve cells. They also include glycosphingolipids which can themselves be divided into cerebrosides, gangliosides and globosides.

Gangliosides have been shown to be very important molecules in immunology. Natural and semi-synthetic gangliosides are considered as possible therapies for neurodegenerative disorders. Gangliosides are present and concentrated on cell surfaces, where they present points of recognition for extracellular molecules or the surfaces of neighboring cells. They are mainly found in the nervous system.

A number of studies have implicated glycosyltransferases in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, but it has been difficult to differentiate the cause of the effect. Scientists recently discovered [0] that mutations near the substrate binding site of the glycosyltransferase 8 domain containing 1 (GLT8D1) are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The study authors demonstrated that mutations associated with ALS reduce the activity of the enzyme, suggesting a mechanism of loss of function that is an attractive therapeutic target. Their work shows that an isolated dysfunction of a glycosyltransferase is enough to cause degenerative diseases.

Several glycan-based therapies have been developed. In particular, glycosylation modulators that affect glycan uptake can be powerful tools for developing glycan-based therapies.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358

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La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).

Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. enter image description here La nature exacte des problèmes apparaît cependant être variable dans ces différentes maladies; par exemple les concentrations de ganglioside sont réduites dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais augmentées dans la maladie d’Alzheimer et y a des altérations dans les deux directions pour la SLA.

Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.

Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.

Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.

Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.

Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.

 Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.

Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358

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Pour être efficace contre la maladie d'Alzheimer, il semble évident qu'un médicament doit pouvoir exercer un effet sur le cerveau. Mais selon les résultats présentés lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer, qui s'est tenue du 4 au 7 décembre à San Diego, en Californie, une thérapie pourrait également influencer le cerveau sans jamais pénétrer la barrière hémato-encéphalique.

L'apabétalone est une petite molécule administrée par voie orale, qui a été créée par Resverlogix Corp. Des chercheurs ont rapporté lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer que l'apabétalone semblait ralentir le déclin cognitif, mais seulement chez les personnes les plus atteintes et après une année d'administration.

L'apabétalone bloque essentiellement l'association entre BET et les lysines acétylées, écrasant la transcription de centaines de gènes. Auparavant, les chercheurs avaient rapporté que les protéines BET stimulaient l'expression d'une myriade de gènes impliqués dans l'inflammation, le métabolisme lipidique et la fonction vasculaire, faisant de l'apabétalone un traitement candidat pour les maladies cardiovasculaires et autres maladies chroniques du vieillissement.

De nombreux gènes ciblés par l'apabétalone se trouvent en aval du facteur de nécrose tumorale α (TNFα), un maître régulateur de l'inflammation. Les résultats présentés par Ewelina Kulikowski de Resverlogix, suggèrent que l'apabétalone pourrait atténuer les réponses inflammatoires provoquées par le TNFα, apaiser l'inflammation vasculaire - et peut-être même limiter l'activation chronique des cellules gliales de l'autre côté de la barrière hémato-encéphalique.

L'essai multicentrique de phase III BETonMACE était conçu pour déterminer si l'apabétalone en association avec des statines pouvait diminuer les événements cardiaques par rapport au traitement avec des statines seules.

Les participants à l'essai avaient un diabète de type 2, un syndrome coronarien aigu et de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL). L'essai s'est poursuivi jusqu'à 250 événements cardiovasculaires. Bien que le médicament ait eu tendance à réduire les événements cardiovasculaires, l'effet n'a pas atteint la signification statistique.

Sur les 2425 personnes inscrites à l'essai, 469 personnes de plus de 70 ans ont participé à une sous-étude cognitive, le Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Alors que les scores MoCA ont légèrement diminué ou sont restés stables dans les groupes sous traitement et sous placebo parmi les participants des deux groupes à MoCA élevé, au contraire ceux dont les scores MoCA étaient les plus bas ont semblé bénéficier du traitement.

Parmi les 97 participants de ce sous-groupe, ceux prenant de l'apabétalone se sont améliorés en moyenne de trois points sur le test entre la ligne de base et 27 mois, tandis que ceux sous placebo, curieusement, se sont améliorés de 1 point. Les chercheurs pensent que le médicament atténue les troubles cognitifs en ciblant l'inflammation du système vasculaire.

L'idée qu'un endothélium vasculaire enflammé - en particulier dans les vaisseaux qui composent la barrière hémato-encéphalique - pourrait endommager la santé du cerveau et diminuer les capacités cognitives, confirme les résultats d'études précédentes.

For therapies aimed at Alzheimer's disease, it seems obvious that an effective drug must act on the brain. But according to the results presented at the 12th conference of clinical trials on Alzheimer's disease, which was held from December 4 to 7 in San Diego, California, a therapy could also influence the brain without ever penetrating the blood-brain barrier.

Apabetalone is a small, orally administered molecule that was created by Resverlogix Corp. Researchers reported at the 12th Alzheimer's Clinical Trials Conference that apabetalone appears to slow cognitive decline, but only in those most affected and after one year of administration.

Apabetalone essentially blocks the association between BET and acetylated lysines, crushing the transcription of hundreds of genes. Previously, researchers had reported that BET proteins stimulate the expression of a myriad of genes involved in inflammation, lipid metabolism and vascular function, making apabetalone a candidate treatment for cardiovascular and other chronic diseases of aging.

Many genes targeted by apabetalone are found downstream of the tumor necrosis factor α (TNFα), a master regulator of inflammation. The results presented at the conference by Ewelina Kulikowski of Resverlogix, suggest that apabetalone could attenuate the inflammatory responses provoked by TNFα, soothe vascular inflammation - and perhaps even limit the chronic activation of glial cells on the other side of the blood-brain barrier.

The BETonMACE multicentre phase III trial was designed to determine whether apabetalone in combination with statins could decrease heart events compared to treatment with statins alone.

Participants in the trial had type 2 diabetes, acute coronary syndrome and low levels of high density lipoprotein (HDL). The trial continued for up to 250 cardiovascular events. Although the drug tended to reduce cardiovascular events, the effect did not reach statistical significance.

Of the 2,425 people enrolled in the trial, 469 people over the age of 70 participated in a cognitive sub-study, the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). While the MoCA scores decreased slightly or remained stable in the treatment and placebo groups among participants in the two high MoCA groups, those with the lowest MoCA scores appeared to benefit from treatment.

Among the 97 participants in this subgroup, those taking apabetalone improved on average by three points on the test between the baseline and 27 months, while those on placebo, curiously, improved by 1 point . Researchers believe the drug alleviates cognitive impairment by targeting inflammation in the vascular system.

The idea that an inflamed vascular endothelium - particularly in the vessels that make up the blood-brain barrier, could damage brain health and decrease cognitive ability, confirms the results of previous studies.

Amylyx Pharmaceuticals, Inc., a pharmaceutical company focused on developing new treatments for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative diseases, announced today that AMX0035 has demonstrated significant treatment advantage for people with of ALS in the CENTAUR study. In the study, participants taking AMX0035 had a statistically significant slowdown in the progression of ALS disease, as measured by the revised ALS functional rating scale (ALSFRS-R) compared to placebo.

AMX0035 is an orally available candidate therapy designed to minimize the mechanisms associated with nerve cell death. It is made up of two small molecules - tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and sodium phenylbutyrate (PB) - which target signals in the mitochondria and endoplasmic reticulum of a cell, two compartments strongly involved in cellular stress and death of nerve cells.

TUDCA and PB have been shown to prevent cell death and damage neuroinflammation in preclinical models of ALS.

According to Justin Klee, co-founder and president of Amylyx, the therapeutic strategy followed is somewhat unique in that it does not try to prevent the root cause of ALS, the process of which, in most cases, has occurred since long before a person is diagnosed; rather, it aims to preserve motor neurons.

"What ultimately causes the clinical decline of ALS is that the motor neurons in the brain and spine degenerate and die," said Klee. "What we designed was that if we could identify or develop a therapy that could intervene in cell death and degeneration, then maybe we could have a therapy that would work for ALS, as well as neurodegeneration as a whole. "

CENTAUR participants had the opportunity, after the trial, to enroll in an open-label extension study to receive treatment with AMX0035. Almost 90 percent of participants who have completed CENTAUR have chosen to enroll in the extension study. Intermediate data from the ongoing extension study will be presented in 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, Harvard professor leading the trial, explained that CENTAUR was designed to maximize the data that could be obtained using the least number of participants and in the least possible time. This involved the use of stringent enrollment criteria - essentially, only those individuals who were expected to have the most severe ALS with the fastest disease progression, were enrolled. "In other words, when we test the drug in the most severe patients - those who need it most - if we can stop or slow the disease in these patients, we expect to do the same in all patients . "

Paganoni added that if AMX0035 reaches the point of being approved by regulatory authorities for the treatment of ALS, it should be approved for all patients with ALS.

In addition, the company will provide an update on regulatory plans and more details on expanded access plans in early 2020.

Dr. Rudolph Tanzi, Ph.D., Professor Kennedy of Neurology, Massachusetts General Hospital, Chairman of the Cure Alzheimer's Fund research leadership group and Chairman of Amylyx SAB, shared: "The positive results of the CENTAUR study ALS demonstrate that the mechanism of AMX0035 could represent a new therapeutic approach not only for ALS, but for Alzheimer's disease. I am very excited about the proven benefits of AMX0035 in people with ALS and look forward to the results of the ongoing PEGASUS trial for people with Alzheimer's disease. "

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Amylyx Pharmaceuticals, Inc., une société pharmaceutique axée sur le développement de nouveaux traitements pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres maladies neurodégénératives, a annoncé aujourd'hui que l'AMX0035 avait démontré un avantage de traitement significatif pour personnes atteintes de SLA dans l'étude CENTAUR. Dans l'étude, les participants prenant AMX0035 ont eu un ralentissement statistiquement significatif de la progression de la maladie SLA, tel que mesuré par l'échelle de notation fonctionnelle révisée SLA (ALSFRS-R) par rapport au placebo.

AMX0035 est une thérapie candidate disponible par voie orale conçue pour minimiser les mécanismes liés à la mort des cellules nerveuses. Il se compose de deux petites molécules - l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et le phénylbutyrate de sodium (PB) - qui ciblent les signaux dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique d'une cellule, deux compartiments fortement impliqués dans le stress cellulaire et la mort des cellules nerveuses.

TUDCA et PB se sont avérés efficaces pour prévenir la mort cellulaire et endommager la neuroinflammation dans des modèles précliniques de SLA.

Selon Justin Klee, cofondateur et président d'Amylyx, la stratégie thérapeutique suivie est quelque peu unique en ce qu'elle n'essaie pas de prévenir la cause profonde de la SLA, dont le processus, dans la plupart des cas, se produit depuis longtemps avant qu'une personne ne soit diagnostiquée; il vise plutôt à préserver les motoneurones.

"Ce qui provoque finalement le déclin clinique de la SLA, c'est que les motoneurones du cerveau et de la colonne vertébrale dégénèrent et meurent", a déclaré Klee. "Ce que nous avons conçu c’est que si nous pouvions identifier ou développer une thérapie qui pourrait intervenir au niveau de la mort cellulaire et de la dégénérescence, alors peut-être pourrions-nous avoir une thérapie qui fonctionnerait pour la SLA, ainsi que la neurodégénérescence dans son ensemble."

Les participants à CENTAUR ont eu la possibilité, après l'essai, de s'inscrire à une étude d'extension en ouvert pour recevoir un traitement avec AMX0035. Près de 90 pour cent des participants qui ont terminé CENTAUR ont choisi de s'inscrire à l'étude d'extension. Les données intermédiaires de l'étude d'extension en cours seront présentées en 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, professeur à Harvard qui dirige l'essai, a expliqué que CENTAUR a été conçu pour maximiser les données qui pourraient être obtenues en utilisant le moins de participants et dans le moins de temps possible. Cela impliquait l'utilisation de critères d'inscription rigoureux - essentiellement, seules les personnes dont on prévoyait qu'elles souffraient de la SLA la plus sévère avec la progression de la maladie la plus rapide, étaient inscrites. «En d'autres termes, lorsque nous testons le médicament chez les patients les plus sévères - ceux qui en ont le plus besoin - si nous pouvons arrêter ou ralentir la maladie chez ces patients, nous nous attendons à faire de même chez tous les patients.»

Paganoni a ajouté que si l'AMX0035 atteint le point d'être approuvé par les organismes de réglementation pour le traitement de la SLA, il devrait être approuvé pour tous les patients atteints de SLA.

En outre, la société fournira une mise à jour sur les plans réglementaires et de plus amples détails sur les plans d'accès élargis au début de 2020.

Le Dr Rudolph Tanzi, Ph.D., professeur Kennedy de neurologie, Hôpital général du Massachusetts, président du groupe de leadership de recherche Cure Alzheimer's Fund et président de l'Amylyx SAB, a partagé: «Les résultats positifs de l'étude CENTAUR ALS démontrent que le mécanisme de l'AMX0035 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique non seulement pour la SLA, mais pour la maladie d'Alzheimer. Je suis très enthousiasmé par les avantages démontrés de l’AMX0035 chez les personnes atteintes de SLA et j’attends avec impatience les résultats de l’essai PEGASUS en cours pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. »

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Blood-brain barrier (BBB) ​​dysfunction is increasingly emerging as an early and important mechanism that may underlie some of the cognitive changes seen in the aging process and in the development of neurodegenerative diseases, including including Alzheimer's disease.

enter image description here Source: Ben Brahim Mohammed, wikimedia.org/w/index.php?curid=12263975

A common denominator in studies on this subject is that the dysfunctional blood-brain barrier releases toxic products derived from blood in the brain, such as fibrinogen, thrombin, plasminogen, iron-containing proteins, albumin, etc., which disrupt normal neuronal function, possibly leading to neuronal and synaptic loss and/or cognitive decline in Alzheimer's disease.

In a series of experiments on mice and humans, Senatorov et al. show that BBB dysfunction occurs with aging and leads to hyperactivation of TGFβ signaling in astrocytes, which in turn leads to dysfunction of the neural network, particularly in the hippocampus. These dysfunctions could be corrected by intraperitoneal infusions of a small molecule TGFβR1 kinase inhibitor (IPW).

In a separate but related study, Milikovsky et al. show a link between electrographic anomalies - paroxysmal slow wave events (PSWE) - detected using EEG, and cognitive disorders. They show that PSWE are observed in a number of human and murine models of blood-brain barrier dysfunction, and that PSWE can be induced by exposing the mouse brain to albumin.

These two studies provide convincing evidence for a causal link between a deficiency of the blood-brain barrier and neuronal dysfunction. They suggest that this interaction may be mediated by specific astrocytic pathways, leading to electrographic dysfunction that can be quantified using EEG, and especially suggest that this pathological pathway may be a treatable therapeutic target.

Further studies are needed to determine the extent to which protein infusion (Aβ, tau, α-synuclein, TDP43) in the central nervous system contributes to the cognitive changes observed in aging and neurodegenerative diseases in humans, and what strategies to block astrocyte TGFβ signaling (eg using IPW or losartan) are feasible, safe and therapeutically useful for patients.

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Le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​apparaît de plus en plus comme un mécanisme précoce et important qui pourrait sous-tendre certains des changements cognitifs observés dans le cadre du processus de vieillissement et dans le développement de maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes sous-jacents à ces associations et leur potentiel de modification des médicaments sont moins clairs.

enter image description here Source: Ben Brahim Mohammed, wikimedia.org/w/index.php?curid=12263975

Un dénominateur commun dans les études à ce sujet est que la barrière hémato-encéphalique dysfonctionnelle laisse échapper des produits toxiques dérivés du sang dans le cerveau, tels que le fibrinogène, la thrombine, le plasminogène, les protéines contenant du fer, l'albumine, etc., qui perturbent la fonction neuronale normale , entraînant éventuellement une perte neuronale et synaptique et / ou un déclin cognitif en cas de maladie d'Alzheimer.

Dans une série d'expériences sur des souris et des humains, Senatorov et al. montrent que le dysfonctionnement BBB se produit avec le vieillissement et conduit à une hyperactivation de la signalisation TGFβ dans les astrocytes, qui à son tour conduit à un dysfonctionnement du réseau neuronal, en particulier dans l'hippocampe. Ces dysfonctionnement pourraient être corrigées par des perfusions intrapéritonéales d'un inhibiteur de kinase TGFβR1 à petite molécule (IPW).

Dans une étude distincte mais connexe, Milikovsky et al. montrent un lien entre d'une part les anomalies électrographiques - événements paroxystiques à ondes lentes (PSWE) - détectées à l'aide de l'EEG, et d'autre part les troubles cognitifs. Ils montrent que les PSWE sont observés dans un certain nombre de modèles humains et murins de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique , et que les PSWE peuvent être induits en exposant le cerveau de la souris à l'albumine.

Ces deux études fournissent des éléments convaincant pour un lien causal entre une déficience de la barrière hémato-encéphalique et la dysfonction neuronale. Ils suggèrent que cette interaction peut être médiée par des voies astrocytaires spécifiques, conduisant à un dysfonctionnement électrographique qui peut être quantifié en utilisant l'EEG, et proposent surtout que cette voie pathologique puisse être une cible thérapeutique traitable.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure la perfusion de protéines ( Aβ, tau, α-synuclein, TDP43) dans le système nerveux central contribue aux changements cognitifs observés dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives chez l'homme, et quelles stratégies pour bloquer la signalisation astrocytaire du TGFβ (par exemple en utilisant l'IPW ou le losartan) sont réalisables, sûres et thérapeutiquement utiles pour les patients.

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