Maîtriser le cancer du pancréas, avant qu'il ne devienne métastatique est difficile. En effet le cancer du pancréas ne provoque souvent aucun symptôme jusqu'à ce qu'il se soit propagé au-delà du pancréas.

Une équipe du Garvan Institute of Medical Research en Australie a découvert une méthode par laquelle les cellules cancéreuses du pancréas se propagent et se protègent de la chimiothérapie, Cette découverte pourrait déboucher sur une nouvelle approche à deux volets pour traiter la maladie.

Certaines tumeurs du pancréas surproduisent du perlecan, un type de protéine qui aide les cellules cancéreuses à modifier la matrice cellulaire (le tissu qui comtient les tumeurs). Ce remodelage de l'environnement de la tumeur permet aux cellules cancéreuses de se déplacer vers d'autres parties du corps. L’équipe du Garvan Institute a abaissé les niveaux de perlécane dans des modèles murins de cancer du pancréas et a observé une diminution de la propagation du cancer et une amélioration de la réponse à la chimiothérapie. Ils ont rapporté leurs résultats dans la revue Nature Communications.

Les chercheurs ont extrait des cellules appelées fibrobasts, qui produisent une grande partie de la matrice, à partir des deux types de tumeurs et les ont mélangées avec les cellules cancéreuses. Ils ont découvert que, lorsqu'ils ajoutaient des fibroblastes provenant de tumeurs pancréatiques métastatiques à des cellules cancéreuses provenant de tumeurs non métastatiques, les tumeurs qui ne se propageaient pas auparavant, commencaient alors à migrer.

"Nos résultats suggèrent que certaines cellules cancéreuses du pancréas peuvent éduquer les fibroblastes dans et autour de la tumeur, a déclaré l'auteur principale Claire Vennin, Ph.D., désormais chercheuse postdoctorale à l'Institut néerlandais du cancer, dans un communiqué. "Cela permet aux fibroblastes de remodeler la matrice et d'interagir avec d'autres cellules cancéreuses moins agressives de manière à soutenir la capacité de propagation des cellules cancéreuses."

L'équipe de recherche dirigée par Garvan a utilisé l'édition de gènes pour réduire les niveaux de perlécane dans des modèles de souris et des outils d'imagerie en direct pour suivre des cellules cancéreuses individuelles. Cela leur a permis de suivre en temps réel le ralentissement de la propagation des cellules cancéreuses ainsi que l'amélioration de leur réponse à la chimiothérapie.Cette découverte, suggère une stratégie d'inhibition des fibroblastes co-localisés avec les tumeurs pancréatiques agressives, puis d'appliquer une chimiothérapie. Vennin et ses collègues pensent qu'il sera possible d'identifier les modifications génétiques des tumeurs du pancréas qui les rendent agressives, puis de cibler les fibroblastes chez les patients traités par des traitements réduisant le perlécan. Une telle stratégie pourrait potentiellement les rendre "plus sensibles aux traitements actuellement approuvés, ce qui changerait considérablement la façon dont nous traitons ce cancer agressif", a-t-elle déclaré.

Un certain nombre de stratégies combinées sont en cours de traitement du cancer du pancréas, bien que des échecs notables se soient produits récemment. Le mois dernier, Boston Biomedical a annoncé l’arrêt de l’essai de phase 3 de son médicament expérimental, la napabucasine, aux côtés de deux médicaments de chimiothérapie, en raison d’un manque d’efficacité.

La FDA a étendu l'usage des médicaments anti-cancéreux suivants en 2019

Cyramza

Le ramucirumab antiangiogénique (Cyramza) a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, le type de cancer du foie le plus répandu, en cas de progression malgré le traitement par un autre antiangiogène appelé sorafénib (Nexavar). Le ramucirumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de trois autres types de cancer, les cancers colorectal, du poumon et de l'estomac.

Bavencio

L'avelumab immunothérapeutique (Bavencio) a été approuvé en association avec l'axitinib antiangiogénique (Inlyta) pour le traitement initial des patients atteints d'un carcinome rénal avancé, le type de cancer du rein le plus répandu. Avelumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le cancer de la vessie et le carcinome à cellules de Merkel.

Revlimid

Le lénalidomide à visée moléculaire ciblée (Revlimid) a été approuvé en association avec le rituximab (Rituxab), une immunothérapie pour le traitement de patients atteints d'un lymphome folliculaire ou d'un lymphome en zone marginale ayant progressé malgré un traitement antérieur. La lénalidomide avait déjà été approuvée pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le lymphome à cellules du manteau et le myélome multiple.

Keytruda

Le pembrolizumab (Keytruda) est une immunothérapie qui a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent, localement avancé ou métastatique de l'œsophage, dont le test positif pour la protéine PD-L1 a progressé malgré le traitement par au moins un autre traitement systémique. Le pembrolizumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de 11 autres types de cancer, y compris le mélanome et le cancer du poumon, ainsi que pour traiter les patients présentant tout type de tumeur solide caractérisé par la présence d'un déficit en MSI élevé ou en ROR.

Alpelisib

Alpelisib cible la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) alpha, qui joue un rôle important dans la multiplication et la survie des cellules. La recherche a montré que les mutations du gène PIK3CA, qui code la protéine PI3K-alpha, favorisent la multiplication et la survie d'environ 40% des cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatifs. Alpelisib est devenu le premier traitement thérapeutique approuvé ciblé PI3K-alpha pour le traitement du cancer du sein. Son utilisation en association avec le fulvestrant a été spécifiquement approuvée pour le traitement du cancer du sein HER2 négatif à HER2 négatif, avancé ou métastatique, avec cancer du sein avancé ou métastatique, qui a donné des résultats positifs pour les mutations de PIK3CA et qui a progressé pendant ou après le traitement endocrinien.

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq est un conjugué anticorps-médicament destiné au traitement d'un cancer du sang commun, le lymphome diffus à grandes cellules B. Il comprend l'agent cytotoxique monométhyl auristatin E attaché à un anticorps qui cible CD79b, une protéine qui se trouve à la surface de cellules de lymphome B diffus à grandes cellules. Polatuzumab vedotin-piiq a été spécifiquement approuvé pour une utilisation en association avec la bendamustine chimiothérapeutique cytotoxique et le rituximab immunothérapeutique destiné au traitement des adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B n'ayant pas répondu ou ayant récidivé après deux autres traitements.

Selinexor

Selinexor cible une protéine appelée XPO1, qui est présente à des niveaux élevés dans les cellules de myélome multiple. Il a été approuvé pour le traitement des patients atteints de myélome multiple dont la maladie a récidivé à la suite d'un traitement par au moins deux inhibiteurs du protéasome, ou au moins deux agents immunomodulateurs et un immunothérapeutique ciblant CD38.

Darolutamide

Le darolutamide cible le récepteur des androgènes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Ce faisant, il prive les cellules cancéreuses de la prostate des androgènes (hormones telles que la testostérone) qui alimentent leur croissance. Le darolutamide est devenu le troisième médicament approuvé par la FDA en raison de sa capacité à retarder l'évolution du cancer de la prostate vers un stade métastatique. Les deux autres, l'apalutamide (Erleada) et l'enzalutamide (Xtandi), ont été approuvés en 2018. Ces trois agents thérapeutiques sont spécifiquement approuvés pour le traitement du cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

Nous voyons enfin des recherches fondamentales en matière de cancer, commencer à porter leurs fruits. Depuis 2011, l’immunothérapie est apparue comme une nouvelle approche passionnante du traitement du cancer qui donne des réponses durables et bien qu’initialement limitée à certains cancers, la recherche voudrait étendre ce concept aux tumeurs solides. La recherche dans ce domaine se développe depuis 25 ans, mais ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que nous avons vu certaines de ces thérapies fournir des réponses réelles et durables pour les patients. Quelques patients ont eu des réponses remarquables à ces traitements, mais d’autres ont développé des résistances à ces approches.

Inhibiteurs de point de contrôle

Une grande partie de l’intérêt a porté sur les inhibiteurs de point de contrôle (PD-L1), immunothérapeutiques qui libèrent les «freins» à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes T, dont certains sont naturellement capables de détruire les cellules cancéreuses.

Thérapie cellulaire adoptive CAR T

Plus récemment, une deuxième approche est apparue qui exploite la puissance du système immunitaire, connue sous le nom de thérapie cellulaire immunitaire ou thérapie cellulaire adoptive. Au lieu de libérer les freins à l'activité immunitaire sur les lymphocytes T, la thérapie cellulaire adoptive augmente la puissance du système immunitaire du patient en augmentant le nombre de cellules T tueuses de cancer.

La thérapie cellulaire adoptive est une procédure médicale complexe qui est personnalisée pour chaque patient. Elle commence par l’extraction des lymphocytes T. En laboratoire, ces lymphocytes T sont génétiquement modifiés pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, puis élargis ou sont élargis en fonction de leur réactivité tumorale naturelle. Une fois que suffisamment de lymphocytes T ont été générés, elles sont infusées de nouveau dans le patient pour aider à la régression de tumeur de médiation.

Différentes thérapie CAR T

Il existe plusieurs types de thérapie cellulaire adoptive. Une approche utilise des lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) qui sont isolés à partir de la tumeur d’un patient, cultivées pour accroître leur nombre en laboratoire, et infusés de nouveau dans le patient. Une deuxième approche consiste à former les lymphocytes T récoltés auprès d’un patient à exprimer un récepteur t-cellulaire spécifique à l’antigène tumoral (TCR) afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les cellules tumorales qui expriment de tels antigènes. Cela se fait en modifiant génétiquement les lymphocytes T issues d’un patient pour exprimer un nouveau récepteur chimérique qui reconnaît un antigène spécifique sur la surface cellulaire.

Quels thérapies CAR T sont autorisées?

À l’heure actuelle, les seules thérapies cellulaires adoptives approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sont les thérapies à cellules T (Récepteur schimérique) des récepteurs de l’antigène chimérique (CAR), le Tisagenlecleucel (Kymriah) et l’Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

Le Tisagenlecleucel et le Yescarta ciblent les cellules cibles qui expriment CD19, cet antigène leucocytaire humain qui s’exprime à la surface des lymphocytes B. En fait peu de patients répondent favorablement à ces thérapies. L’un des principaux défis du domaine est d’identifier des moyens d’augmenter le nombre de patients pour lesquels le traitement par la thérapie à cellules CAR T donne une réponse significative.

Comment augmenter substantiellement le nombre de patients répondant aux thérapies CAR T?

Une stratégie potentielle est d’identifier les antigènes qui sont présents sur les cellules cancéreuses qui ne sont présent dans les tissus sains, si nous pouvons trouver les antigènes appropriés, nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles cellules CAR T pour attaquer spécifiquement les tumeurs solides qui expriment de tels antigènes. Une autre stratégie consiste à explorer pleinement d’autres médicaments en combinaison avec les thérapies à cellules CAR T. Par exemple, il existe des médicaments qui bloquent les composants du microenvironnement tumoral suppressif, tels que la transformation du facteur de croissance bêta (TGFβ) ou le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui peuvent être utilisé en synergie avec les thérapies à cellule CAR T. Alternativement, nous pourrions combiner les lymphocytes CAR T avec des médicaments qui stimulent les lymphocytes T, tels que l’anti-4-1BB ou anti-OX40. Une autre combinaison serait la thérapie à cellule CAR T avec des inhibiteurs de point de contrôle.

Comment réduire les coûts de ces thérapies CAR T?

Un autre défi dans ce domaine est l’évolutivité de bon nombre de ces stratégies thérapeutiques. Quelle est la meilleure façon d’intensifier ces processus et de réduire les coûts associés aux thérapies cellulaires adoptives? C’est une question sans réponse à l’heure actuelle, mais nous allons sans doute assister à des progrès spectaculaires dans la technologie qui permet la mise à l’échelle, tels que de nouvelles plates-formes automatisées et de nouvelles façons de fabriquer cliniquement des thérapies à cellule T. Ces percées permettront de produire des produits autologues de façon plus fiable, plus efficace et peut-être à un coût réduit par rapport à ce que nous voyons actuellement.

Quelles sont les alternatives aux thérapies CAR T?

Jusqu’à présent, une grande partie de l’intérêt entourant les thérapies à cellules immunitaires a porté sur les thérapies à cellules CAR T. Quelles sont les thérapies alternatives les plus intéressantes? La thérapie de TIL obtient finalement l’attention qu’elle mérite - elle a clairement une activité reproductible, particulièrement dans le mélanome, et elle est examinée dans d’autres types pleins de tumeur aussi bien.

Il y a aussi un intérêt certain autour des cellules T naturelles qui ne sont pas modifiées, qu’elles soient tumeur-infiltrant ou simplement des cellules antigène-spécifiques sélectionnées parmi des patients. Un autre domaine en cours de développement sont les thérapies cellulaires adoptives qui utilisent des cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules immunitaires innées sont des machines à tuer uniques qui ne nécessitent pas d’amorçage par des cellules présentant des antigènes, ce qui leur permet de tuer rapidement les cellules cancéreuses.

Plusieurs stratégies cellulaires adoptives intègrent une approche personnalisée pour reconnaître les néoantigènes spécifiques au patient. Cette approche a été mise au point par Steven Rosenberg et d’autres personnes ont exprimé l’idée que cette méthode est irréalisable et impossible. Cependant, le secteur commercial a commencé à investir dans ce domaine, tant pour les vaccins que pour les cellules T modifiées. Une fois que les coûts auront baissé, et l’efficacité de la fabrication se sera améliorée, l’ingénierie d’un produit personnalisé peut devenir une option réaliste.

Les aspects évolutifs et techniques de cette approche demeurent difficiles à l’heure actuelle, mais cette méthode a fait ses preuves chez certains patients. Une approche intermédiaire consisterait à personnaliser partiellement une thérapie, nous pourrions générer une bibliothèque de cellules T qui ciblerait les antigènes courants, et une fois que les antigènes spécifiques qui sont exprimés chez le patient sont identifiés, nous pourrait administrer le traitement à cellule T correspondant. Cette approche serait un peu moins chronophage que les thérapies habituelles.

Quels sont les domaines de la thérapie cellulaire adoptive qui innovent actuellement?

Nous allons voir des progrès dans la fabrication et l’ingénierie qui permettra d’améliorer l’efficacité de ces thérapies. Je vois aussi le domaine de la bioingénierie s’associer à la biologie synthétique, à l’immunologie fondamentale des lymphocytes T et à la biologie moléculaire, il y a une sorte de convergence des champs d’études qui nous permettra de fabriquer des lymphocytes T plus sophistiqués. Il va y avoir beaucoup d’innovation dans cet espace dans les années à venir, par exemple sur les moyens de changer le phénotype des cellules T afin d’améliorer leur résistance aux effets négatifs du microenvironnement immunitaire. Un autre exemple peut être trouvé chez Carl June et ses collègues qui étudient l’utilisation de CRISPR pour enlever génétiquement le blocage immunitaire PD-1 des cellules CAR T afin d’augmenter leur potentiel agressif.

Contrairement aux patients porteurs d’autres mutations, telles que ALK, RAS ou EGFR, les patients porteurs de mutations RET n’ont pas bénéficié d’un traitement ciblé. Au lieu de cela, ils reçoivent régulièrement une chimiothérapie au platine. Si la maladie d'un patient s'aggrave, il n'y a pas beaucoup d'options.

Il n'y a pas d'alternative active pour ces patients, et le taux de réponse après un doublet à base de platine dans une tumeur avec une mutation de type, RET serait typiquement de l'ordre de 10, 12, 15%. De plus, les données suggèrent que les inhibiteurs de points de contrôle tels que Keytruda ne sont pas aussi actifs dans les cancers causés par les RET.

Sur les 35 patients NSCLC évaluables qui avaient déjà été traités, 90% d’entre eux présentaient un rétrécissement de la tumeur, comme le montre l’imagerie, et 60% présentaient une diminution de taille suffisamment importante pour être appelés être classés comme répondants de façon satisfaisante au traitement.

Le BLU-667 s’est également bien comporté chez les patients dont le cancer s’était propagé au cerveau. Il a réduit les tumeurs cérébrales chez sept des neuf patients dont les métastases cérébrales étaient importantes et suffisamment définies pour être examinées par tomodensitométrie ou par IRM.

"Nous constatons que le BLU-667 semble empêcher la progression du cerveau comme il le fait ailleurs, nous ne le considérons donc pas comme un site d'échec", a déclaré Bora lle médecin en chef de Blueprint.

La plupart des patients atteints de métastases cérébrales n’ont pas de maladie mesurable, les métastases étant trop petites ou présentant des frontières indistinctes. Mais ce chiffre est encourageant, a-t-il déclaré.

L’étude a également testé BLU-667 chez des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde (MTC) altéré par RET, réduisant les tumeurs chez 63% des patients précédemment traités par Sanofi Genzyme’s Caprelsa ou Exelixis ’Cabometyx. Trois patients sur cinq atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde - qui est moins agressif que le MTC - ont répondu à BLU-667. Après avoir soumis son dossier de candidature pour le NSCLC à la FDA, Blueprint prévoit de demander une autorisation de mise sur le marché de BLU-667 pour les patients atteints d'un CMT déjà traité.

Il convient de noter que quatre patients - deux avec NSCLC et deux avec MTC - avaient déjà été traités avec l’inhibiteur de RET expérimental LOXO-292 de Loxo Oncology. Loxo a annoncé des données prometteuses lors de la réunion de l’ASCO de l’année dernière, montrant que son traitement avait diminué de 69% sur les tumeurs solides modifiées par RET.

Au-delà de ces deux premiers dépôts, Blueprint souhaite pouvoir obtenir des autorisation pour le BLU-667 dans le cas des cancers du poumon et de la thyroïde avec traitements antérieurs, ainsi que dans d'autres cancers altérés par le RET. Boral voit ces autres types de cancer en tant que «paniers» que Blueprint souhaite remplir avec «un large éventail de tumeurs différentes».

«Nous considérons cela comme une autre opportunité d'approbation et nous en avons parlé à la FDA. Si nous pouvons obtenir un large éventail de maladies avec de bons taux de réponse, ce sera la prochaine étape », a-t-il déclaré. «Mais je pense que ce qui est encore plus important, c’est de nous attaquer aux cancers du cancer du poumon.»

L’étude s’est concentrée sur les patients atteints d’un cancer avancé, mais elle a inclus une poignée de patients qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur. BLU-667 a réduit les tumeurs chez cinq des sept patients, soit un taux de réponse de 71%. Cela fait écho aux performances d’Alecensa (alectinib) de Genentech, un inhibiteur de l’ALK rétrécissant les tumeurs chez environ 55% des patients en rechute, mais dans environ 70% des cas en traitement de première intention, a expliqué Boral.

En tout, ce sera une année bien occupée pour Blueprint, avec son premier dépôt auprès de la FDA - pour son inhibiteur du KIT, avapritinib - à venir plus tard ce mois-ci, et une étude de phase 3 pour BLU-667 en tant que traitement de première ligne débutant plus tard en 2019.

Depuis les années 1990, le taux de mortalité par cancer aux États-Unis a régulièrement diminué. Pourtant, le taux de mortalité par cancer du foie aux États-Unis lui a augmenté durant la même période, il semble qu'il s'agisse d'une tendance globale. Comment est-ce possible, quelle en est la cause?

Le cancer du foie est principalement causé par la combinaison d'une infection par le virus de l'hépatite B chronique et d'une exposition alimentaire à l'aflatoxine B1, un contaminant se développant dans le maïs et les arachides qui sont utilisés pour produire des aliments avec un contenu élevé en fructose.

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Les efforts récents pour mieux lutter contre le cancer du foie dans le monde incluent une large distribution de vaccins contre le virus de l'hépatite B – plus d'un milliard à ce jour – et le déploiement de tactiques de sécurité sanitaire des aliments pour prévenir l'exposition à l'aflatoxine B1.

Aux États-Unis, cependant, la prévalence de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B est faible et l’approvisionnement alimentaire est étroitement géré. Il est clair qu'il doit y avoir d'autres raisons à la récente augmentation du nombre de décès par cancer du foie, qui dépasse maintenant les 30 000 par an.

Le foie a une capacité remarquable à se régénérer. Des indices sur les causes de cette épidémie mondiale peuvent être trouvés dans une infection chronique et un apport alimentaire cancérigène, qui endommage directement le foie et tue bon nombre de ses cellules. La capacité du foie à se régénérer fait que de nouvelles cellules hépatiques se repeuplent pour remplacer les cellules perdues et endommagées. Toutefois lorsque ce cycle de lésions et de régénération du foie devient chronique, les cellules hépatiques nouvellement apparues accumulent de plus en plus d'erreurs lors de la copie répétée de l'ADN contenant tous les gènes. Ces erreurs conduisent souvent à des anomalies génétiques pouvant conduire à la formation de cancers.

L'infection à l'hépatite C, la consommation chronique d'alcool, certaines anomalies congénitales et l'hémochromatose, ainsi que l'obésité, le syndrome métabolique et la stéatose hépatique peuvent tous endommager le foie et provoquer son cancer.

Parmi ceux-ci, l'infection par l'hépatite C et l'augmentation de l'obésité sont soupçonnées d'alimenter le cancer du foie aux États-Unis. L'infection par l'hépatite C peut maintenant être traitée avec des agents antiviraux et souvent éliminée, mais la stéatose hépatique est un problème plus préoccupant.

Le diabète, l'obésité et un apport élevé en fructose sont associés à deux types de maladies du foie: le foie gras non alcoolisé (NAFL) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). La NASH est associée à un risque accru de cancer du foie. Les traitements pour NAFL et NASH continuent d'évoluer et aucune intervention actuelle ne permet de renverser complètement cette situation.

La survie à cinq ans du cancer du foie peut atteindre 31% si elle est diagnostiquée à un stade précoce. Malheureusement, le taux de survie à cinq ans de la maladie au stade avancé est de 11% ou moins. De nouvelles approches pour la détection précoce des petites tumeurs du foie et le traitement du cancer du foie avancé sont absolument nécessaires.

Pour le moment, les gens doivent travailler avec leur médecin pour réduire leur risque de cancer du foie en luttant contre l'exposition aux hépatites B et C, en contrôlant la consommation d'alcool et en consommant une alimentation saine pour atténuer les ravages de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique et de la stéatose hépatique.

Intermittent usage of cancer drugs

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Researchers have already advocated intermittent treatments, either to provide a respite for example in the treatment of prostate cancer, or because models of cell ecology show the interest of pre-empting the development of the mutations of resistance.

Selumetinib, an experimental inhibitor of MEK 1/2 from AstraZeneca, has experienced numerous failures in its trials, including the most recent in non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS mutation and thyroid cancer.

Despite this series of failures, selumetinib is still being tested in different types of cancer, both as monotherapy and in combination with checkpoint inhibitor drugs.

Nevertheless, the development of resistance has proven to be a problem with drugs that inhibit MEK and associated pathways. But the company is trying to turn these failures into opportunities by partnering with researchers at the Babraham Institute in the UK to figure out how cancer cells become resistant to treatment.

By studying the cellular signaling pathway that selumetinib was supposed to disrupt, the AZ-Babraham joint team discovered that the cancer cells were developing a bypass strategy to avoid the effects of the drug, but that this strategy was destroying the cancer cells when the drug was no longer applied.

The researchers made this discovery by exposing human colon cancer cells to selumetinib for several weeks. After a while, they became resistant to selumetinib by amplifying a gene called BRAF. This allowed them to maintain the production of growth factors.

But once the drug was removed, BRAF amplification became an obstacle, activating a pathway that caused rapid cancer cell cell aging. Apparently the amplification is not reversible and cells that do not have this mutation have a competitive advantage over cancer cells.

The researchers found that these cells were then susceptible to a second attack of selumetinib. They believe their findings would be applicable to melanoma and other cancers, they said.

Although in-vitro studies are rarely transposable to living beings, studies in mice have shown that intermittent administration can prolong the tumor's reduction effects of the drug.

It should be noted, however, that the mice had undergone xeno-grafting and therefore were not mice that would be models of the target cancer. Researchers believe that knowledge about resistance resistance should inform future dosing schedules.

They published their findings in the journal Nature Communications.

"Our results provide a clear rationale for intermittent drug therapy, to delay or defeat emerging resistance," they wrote in the study.

Des chercheurs se sont déjà fait l'avocat de traitements intermittents, soient pour apporter un répit par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, soit parce que des modèles d'écologie cellulaires montrent l'intérêt de devancer le développement des mutations de résistance.

Le sélumétinib, un inhibiteur expérimental de MEK 1/2 d’AstraZeneca, a enregistré de nombreux échecs dans ses essais, dont les plus récents dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) à mutation KRAS et le cancer de la thyroïde.

Malgré cette série d'échecs, le sélumétinib fait toujours l'objet de tests dans différents types de cancers, à la fois en monothérapie et en association avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle.

Néanmoins, le développement d'une résistance s'est révélée être un problème avec les médicaments qui inhibent la MEK et les voies associées. Mais la société essaye de transformer ces échecs en opportunités en s'associant avec des chercheurs de l'Institut Babraham au Royaume-Uni pour tenter de déterminer comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

En étudiant la voie de signalisation cellulaire que le sélumétinib était censée perturber, l’équipe commune AZ-Babraham a découvert que les cellules cancéreuses développaient une stratégie de contournement pour éviter les effets du médicament, mais que cette stratégie détruisait les cellules cancéreuses lorsque le médicament n'était plus appliqué.

Les chercheurs ont fait cette découverte en exposant les cellules cancéreuses du côlon humain au sélumétinib pendant plusieurs semaines. Àu bout d'un certain temps, elles sont devenues résistantes au sélumétinib en amplifiant un gène appelé BRAF. Cela leur a permis de maintenir la production de facteurs de croissance.

Mais une fois que le médicament a été retiré, l'amplification de BRAF est devenue un obstacle, activant une voie qui a provoqué le vieillissement (arrêt du cycle cellulaire) rapide des cellules cancéreuses. Apparemment l'amplification n'est pas réversible et les cellules qui n'ont pas cette mutation disposent d'un avantage compétitif sur les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont découvert que ces cellules étaient ensuite sensibles à une seconde attaque de sélumétinib. Ils pensent que leurs découvertes seraient applicables au mélanome et à d'autres cancers, ont-ils déclaré.

Bien que les études in-vitro soient rarement transposables aux êtres vivants, des études chez la souris ont montré que l’administration intermittente pouvait prolonger les effets de réduction de la tumeur du médicament.

Il convient cependant de noter que les souris avaient été l'objet d'une xeno-greffe et donc qu'il ne s'agit pas de souris qui seraient des modèles du cancer cible. Les chercheurs pensent que les connaissances acquises sur la résistance de la résistance devraient éclairer les schémas posologiques à venir.

Ils ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Communications.

"Nos résultats fournissent une justification claire pour le traitement intermittent de médicaments, pour retarder ou vaincre la résistance émergente", ont-ils écrit dans l'étude.

Inconvénients des traitements avec des CAR-T personnalisés

Les traitements CAR-T personnalisés pour les leucémies et les lymphomes (cellules T du récepteur antigénique chimérique), ont offert un nouvel espoir aux patients atteints d’une maladie difficile à traiter, mais ces thérapies peuvent provoquer une réaction immunitaire dangereuse appelée syndrome de libération de cytokines (CRS).

Le lymphome à cellules B est une tumeur maligne du système immunitaire humain. Certains cas sont traités avec des cellules immunitaires non cancéreuses qui ont été isolées du patient et génétiquement modifiées. Mais ces cellules CAR-T peuvent provoquer des effets indésirables graves, notamment une défaillance de plusieurs organes.

Le CRS se produit lorsque des cellules immunitaires libèrent un flux de substances (cytokines) dans le sang qui provoque des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, troubles respiratoires et gonflement du cerveau. Étant donné que ces effets secondaires peuvent mettre la vie en danger des patients, de nombreux bénéficiaires de CAR-T doivent être traités en hospitalisation.

Travaux en cours pour remédier à ce problème

Depuis que la FDA a approuvé deux traitements CAR-T en 2017, Kymriah de Novartis et Yescarta de Gilead, les chercheurs en oncologie expérimentent différentes méthodes pour rendre la technologie plus sûre. L’année dernière, Cynata Therapeutics, basée à Melbourne, a annoncé avoir mis au point des cellules souches mésenchymateuses capables de contenir les réactions de CRS. Les scientifiques du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson ont identifié des biomarqueurs capables de prédire le CRS et expérimentent différentes variétés et dosages de cellules CAR-T.

Des chercheurs ont mis au point un nouveau type de CAR-T pour éliminer cet effet indésirable. Si-Yi Chen de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles et Jun Zhu de l’Hôpital et de l’Institut de cancérologie de l’Université de Pékin à Beijing et leurs collègues ont modifié une partie d’un récepteur situé sur les cellules T et ont montré l’intérêt de cette approche dans une petite étude réalisée sur l’être humain. Bien qu’il soit nécessaire de mener de plus amples investigations, toute étude réalisée sur des êtres humains est à priori plus crédible que les autres types d’études réalisées sur des animaux modèles.

Les 25 participants à l’étude ont reçu une gamme de doses de lymphocytes T, mais aucun des participants n’a signalé d’effets secondaires graves. Sur un sous-groupe de 11 participants ayant reçu une dose particulière de lymphocytes T modifiés, 6 sont entrés en rémission complète.

La recherche de l’USC La recherche de l’USC visait à trouver une molécule CAR (récepteur d’antigène chimérique) plus sûre que celle utilisée dans les deux thérapies CAR-T approuvées par la FDA, qui tuent toutes les deux les cellules cancéreuses portant le CD19. Ils ont travaillé sur une variante de la CAR appelée CD19-BBz (86).

Lorsque les cellules T ont été transduites avec CD19-BBz (86) en laboratoire, elles ont produit des niveaux plus bas de cytokines, tout en maintenant leur capacité à tuer les cellules tumorales CD19, a rapporté l’équipe dirigée par l’USC. Les cellules CAR-T CD19-BBz (86) n’ont pas provoqué de CRS chez la souris.

Les chercheurs ont ensuite testé les cellules à trois doses différentes au cours de l’essai clinique. Les six patients ayant obtenu une rémission ont reçu la dose la plus élevée et cinq d’entre eux étaient toujours indemnes de maladie plus de six mois après avoir reçu les cellules CAR-T. Deux patients supplémentaires dans cette branche de l’essai ont présenté des rémissions partielles. Certains des participants à l’étude ont signalé des effets secondaires bénins, mais aucun n’a nécessité de traitement, selon les auteurs.

«Les toxicités sont actuellement le principal obstacle à l’utilisation de la thérapie CAR-T», a déclaré le principal auteur Si-Yi Chen, MD, Ph.D., professeur à la Keck School of Medicine de l’USC. «J’espère que cette version plus sûre de la thérapie par cellules T CAR pourrait un jour être administrée à des patients en consultation externe. "

Deux études présentées lors de la réunion annuelle de l'AACR en 2019 ont démontré des résultats cliniques encourageants avec deux traitements à base de lymphocytes T avec récepteurs de l'antigène chimériques différents (CAR) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

La thérapie CAR-T (ou T-CAR) est un type d’immunothérapie dans lequel les cellules T sont extraites du corps du patient et génétiquement modifiées afin qu’elles puissent reconnaître les cellules cancéreuses du patient. Les cellules T modifiées, lorsqu'elles sont réintroduites dans le corps du patient, se multiplient et attaquent les cellules cancéreuses.

Compte tenu du succès des thérapies CAR à base de lymphocytes T pour le traitement des cancers du sang, la prochaine étape la plus attendue sur le terrain est le développement de ce type d'immunothérapie pour les tumeurs solides. La mise au point de thérapies CAR à base de lymphocytes T pour les tumeurs solides a toutefois été difficile et les chercheurs sur le terrain ont échoué à plusieurs reprises. Les défis consistent notamment à trouver la bonne cible pour diriger les cellules T, la capacité à se développer dans un microenvironnement tumoral souvent immunosuppresseur, à générer une réponse antitumorale efficace et à éviter les effets secondaires indésirables.

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La Food and Drug Administration des États-Unis a jusqu'à présent approuvé deux thérapies par cellules T-CAR pour les cancers du sang: tisagenlecleucel (Kymriah) pour le traitement de certains patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ou de lymphome non hodgkinien (LNH) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta) pour le traitement de certains cancers. adultes atteints de LNH.

Thérapie CAR à base de lymphocytes T CAR ciblant la mésothéline pour les patients atteints de maladie pleurale maligne

Dans le cadre d'un essai clinique de phase I, une équipe de chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a vérifié si les cellules CAR-T qu'ils avaient développées seraient sûres et efficaces chez les patients atteints de maladie pleurale maligne liée à un mésothéliome ou à un cancer du poumon et du sein.

enter image description here Prasad S. Adusumilli, MD

Les cellules CAR-T développées par l'équipe, appelées IcasM28z, ciblent la protéine de surface cellulaire, la mésothéline, qui est exprimée sur la majorité des cellules cancéreuses. L’équipe a également travaillé pour délivrer les cellules CAR-T directement sur le site de la tumeur en utilisant des techniques d’administration régionales. «Si cette approche réussit, aux États-Unis, 2 millions de patients atteints de tumeurs solides exprimant de la mésothéline seront éligibles pour ce traitement», a déclaré Prasad S. Adusumilli, MD, qui a présenté l'étude.

Certaines cellules normales du corps exprimant de très faibles niveaux de mésothéline, il est possible que les cellules CAR-T ciblées par la mésothéline soient toxiques pour elles. Les chercheurs, ont donc intégré un commutateur de sécurité «suicide» Icaspase-9 (caspase-9 inductible) qui peut être activé dans le corps du patient en cas de toxicité inattendue, pour éliminer les cellules CAR-T . Cependant, les investigateurs n'ont pas observé de toxicité majeure avec les doses testées dans cet essai.

En utilisant une procédure de radiologie interventionnelle, les chercheurs ont injecté des cellules CAR T IcasM28z directement dans la cavité pleurale chez 21 patients atteints de maladie pleurale maligne (19 avec un mésothéliome pleural malin, un avec un cancer du poumon métastatique et un avec un cancer du sein métastatique).

Au cours de l'évaluation de 38 semaines, les cellules IcasM28z CAR T se sont révélées persistantes dans le sang périphérique de 13 patients, ce qui a été associé à une réduction de plus de 50% des taux de protéine sérique apparentée à la mésothéline et à une régression de la tumeur par imagerie. études. Un patient atteint de mésothéliome a subi une chirurgie à visée curative suivie d'une radiothérapie à la poitrine.

Dans des études précliniques, les chercheurs ont découvert que, dans les tumeurs de grande taille, les cellules CAR-T étaient épuisées fonctionnellement, même lorsqu'elles résidaient dans la tumeur. Un traitement avec des agents anti-PD-1 pourrait réactiver les cellules CAR T épuisées et éradiquer les tumeurs chez une proportion de souris. Sur la base de cette logique, 14 patients ont ensuite reçu des agents de blocage de points de contrôle anti-PD1. Après un maximum de 21 cycles de traitement avec un agent anti-PD1, deux patients présentaient une réponse métabolique complète à la TEP à 60 et 32 ​​semaines, respectivement, et ces réponses étaient en cours au moment de la notification; cinq patients ont eu une réponse partielle; et quatre avaient une maladie stable.

«La combinaison de stratégies rationnellement développées - telles que la radiologie interventionnelle, le génie génétique des lymphocytes T et de nouveaux agents d'immunothérapie - a donné des résultats encourageants et justifie la poursuite des recherches sur cette approche dans les cancers agressifs résistants au traitement, tels que le mésothéliome, pour lesquels les médicaments actuellement disponibles Les options de traitement ne sont pas optimales », a noté Adusumilli dans un communiqué de presse.

Les immunothérapeutiques qui ciblent les protéines PD-1 ou PD-L1 font partie d'une classe de traitements contre le cancer appelée inhibiteurs immunitaires des points de contrôle. PD-1 est une protéine du point de contrôle immunitaire qui freine la capacité naturelle des cellules immunitaires à combattre le cancer, appelées cellules T, lorsqu'elle est activée par PD-L1 ou PD-L2. En ciblant PD-1 ou PD-L1, ces immunothérapeutiques perturbent le système de freinage, permettant ainsi aux cellules T de remplir leur fonction naturelle et de détruire les cellules cancéreuses.

Il y a six inhibiteurs de points de contrôle immunitaires approuvés par la FDA qui ciblent la PD-1 ou la PD-L1, chacun appartenant à une société biopharmaceutique différente et beaucoup d'autres sont en cours de développement.

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Ces immunothérapies ont explosé dans le domaine du traitement du cancer au cours des cinq dernières années, car ils ont donné des réponses remarquables et durables pour les patients présentant un éventail de plus en plus diversifié de types de cancer.

Avons-nous un excès de médicaments similaires dans ce domaine?

Il pourrait être intéressant de se demander si tous ces inhibiteurs immunitaires des points de contrôle sont des médicaments différents? Bien qu'il existe des différences claires entre ces diférents médicaments, leur activité clinique a tendance à être relativement similaire. Il y a cependant une grande différence entre différentes classes de médicaments, les PD-1 et les PD-L1, il n'y a pas vraiment de différence majeure entre les bloqueurs de PD-1. Un essai clinique entre ces différentes immunothérapies serait le seul moyen de vraiment régler ce problème, même s'il est peu probable qu'un tel essai clinique ait jamais lieu.

Cependant sur le marché, il n'y a pas trop de thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. La concurrence a amélioré l'accès des patients à ce qui s'est révélé être un groupe révolutionnaire de nouveaux traitements du cancer.

Il existe des avantages à avoir plusieurs thérapies similaires, telles que le choix de traitements alternatifs dans le cas où une thérapeutique est en pénurie. Mais il y a des problèmes négatifs potentiels liés à la prise de plusieurs médicaments avec plusieurs études de confirmation. La FDA a été déçue par le manque de collaboration survenu dans le développement de thérapies ciblées PD-1 / PD-L1 en tant que traitement du carcinome à cellules rénales, de multiples essais étant réalisés sans aucune collaboration entre les entreprises.

Pouvons-nous avoir une approche plus harmonisée du développement d'autres biomarqueurs?

Des efforts de collaboration sont en cours pour harmoniser l'utilisation de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur potentiel des thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. L'espace des biomarqueurs est un domaine dans lequel les entreprises pouvaient travailler ensemble, car les patients, les médecins et les entreprises auraient tous intérêt à disposer d'un test uniforme pour mesurer le biomarqueur.

Pour relever ce défi, il existe un désir de comprendre la comparabilité des tests et/ou de normaliser les caractéristiques de performances analytiques et cliniques supportant les revendications partagées entre les dispositifs de diagnostic associés.

Les pathologistes et les oncologues ont également besoin de clarté sur la façon d’interpréter les résultats des tests afin d’informer les patients sur les options de traitement en aval.

La proposition de plan directeur "Blueprint" élaborée en 2015 par quatre sociétés (Bristol-Myers Squibb, Merck, AstraZeneca et Genentech.) et par deux sociétés de diagnostic (Agilent Technologies Inc./Dako Corp. et Roche / Ventana Medical Systems Inc.). L'objectif de la proposition était de caractériser la performance des différents tests de diagnostic compagnon PD-1 / PD-L1 pour le cancer du poumon non à petites cellules.

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