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Senescent cells feed on neighboring cells

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Cells that are damaged or dysfunctional and pose a threat are either eliminated by cell death or undergo a generally irreversible state called senescence. Senescent cells usually do not divide, but they can persist in tissues and contribute to aging and cancer. Senescent cells often become larger and may have higher energy requirements than healthy cells.

In the "Journal of Cell Biology", Tonnessen-Murray and colleagues describe an activity that underlies the persistence of senescent cells - they can find extra energy by cannibalizing neighboring cells.

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Chemotherapy that damages the DNA of cancer cells can lead cells to death or senescence. Cellular entry into senescence benefits an organism by inhibiting the development of cancer by preventing the division of cells that have accumulated significant DNA damage.

Tonnessen-Murray and colleagues investigated the effects of chemotherapy-induced senescence in breast cancer cells in mice treated with doxorubicin, a chemotherapeutic drug.

These senescent cells absorb and digest neighboring living cells. The cells are engulfed by a process that has the molecular characteristics of phagocytosis, a process used by immune cells. Once ingested, the cells are enveloped in the membrane of an organelle called lysosome and digested.

This degradation provides metabolic building blocks for the cell. Senescent cells that have ingested their neighbors survive longer than senescent cells that have not. This suggests that the metabolic building blocks recovered from lysosomal digestion of neighboring cells were used by senescent cells to promote their survival.

This surprising discovery highlights the complexity of the regulation of cell death in multicellular animals. Many mechanisms of cell death occur in animal tissues. These include forms of cell suicide, such as apoptosis, which leads to fragmentation of individual cells, and regulated forms of necrotic cell death that cause cell disruption. Some cases of engulfing cells occur through at least two distinct mechanisms:

  • One is a form of cell suicide called entosis, in which cells invade a neighboring cell and are phagocytized by it.
  • The other mechanism is cellular cannibalism resembling the process used by immune system cells such as macrophages to ingest and destroy dying cells.

The authors analyzed the gene expression profile of cancer cells treated with chemotherapy drugs (most of these cells were senescent) and found that the characteristic genes for phagocytosis were expressed. This gene expression culminated in a time that correlated with cell engulfment. They also observed that senescent cells engulfed dead cells added in vitro, providing a further clue that senescent cells engulf cells by phagocytosis.

Cellular cannibalism in cancers has already been reported. However, Tonnessen-Murray and his colleagues specifically identified an association between cannibalism and senescence, and they show that this phenomenon could make a substantial contribution to the persistence of senescent cells in cancerous tissues. Their results suggest that cellular cannibalism may be an activity that is largely associated with the induction of senescence, rather than being related to particular types of cancer or the status of proteins such as p53. It will be important to study if cannibalism is related to senescence in other contexts, for example the proteopathies that are found in neurodegenerative diseases, which moreover was suggested more than 10 years ago by Todd E Golde, and Victor M Miller. Since 2018, it has been known that senescent astrocytes and microglia accumulate in the brain in the context of diseases associated with Tau protein.

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Les cellules qui sont endommagées ou dysfonctionnelles, et qui constituent une menace, sont soit éliminées par la mort cellulaire, soit subissent un arrêt de croissance généralement irréversible appelé sénescence. Les cellules sénescentes ne se divisent généralement jamais, mais elles peuvent persister dans les tissus et contribuer au vieillissement et à la progression du cancer. Les cellules sénescentes deviennent plus volumineuses et il est possible qu'elles aient des besoins énergétiques plus importants que les cellules saines. Dans le "Journal of Cell Biology", Tonnessen-Murray et ses collègues décrivent une activité qui sous-tend la persistance des cellules sénescentes - elles peuvent trouver un supplément d'énergie en cannibalisant les cellules voisines.

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La chimiothérapie qui endommage l'ADN des cellules cancéreuses peut entraîner leur mort ou leur entrée en sénescence.L'entrée cellulaire dans la sénescence profite à un organisme car elle inhibe le développement du cancer en empêchant la division des cellules qui ont accumulé d'importants dommages à l'ADN.

Tonnessen-Murray et ses collègues ont étudié les effets de la sénescence induite par la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses du sein chez des souris traitées avec la doxorubicine, un médicament chimiothérapeutique.

Ces cellules sénescentes absorbent et digère les cellules vivantes voisines. Les cellules sont englouties par un processus qui a les caractéristiques moléculaires de la phagocytose, un processus d'engloutissement utilisé par les cellules immunitaires. Une fois ingérées, les cellules sont enveloppées dans la membrane d'une organite appelée lysosome et digérées.

Cette dégradation fournit des blocs de construction métaboliques pour la cellule. Les cellules sénescentes qui ont ingéré leurs voisins survivent plus longtemps que les cellules sénescentes qui ne l'ont pas fait. Cela suggère que les blocs de construction métaboliques récupérés de la digestion lysosomale des cellules voisines étaient utilisés par les cellules sénescentes pour favoriser leur survie.

Cette découverte surprenante met en évidence la complexité de la régulation de la mort cellulaire chez les animaux multicellulaires. De nombreux mécanismes de mort cellulaire se produisent dans les tissus animaux. Il s'agit notamment des formes de suicide cellulaire, telles que l'apoptose, qui conduit à la fragmentation des cellules individuelles, et des formes régulées de mort cellulaire nécrotique qui provoquent la rupture cellulaire. Certains cas de cellules engloutissantes se produisent par au moins deux mécanismes distincts:

  • L'un est une forme de suicide cellulaire appelée entose, dans laquelle des cellules envahissent une cellule voisine et se font phagocyter par celle-ci.
  • L'autre mécanisme est un cannibalisme cellulaire ressemblant au processus utilisé par les cellules du système immunitaire telles que les macrophages pour ingérer et détruire les cellules mourantes.

Les auteurs ont analysé le profil d'expression génique des cellules cancéreuses traitées avec des médicaments de chimiothérapie (la plupart de ces cellules étaient sénescentes) et ont constaté que les gènes caractéristiques de la phagocytose étaient exprimés. Cette expression génique a culminé dans un délai qui était en corrélation avec l'engloutissement cellulaire. Ils ont également observé que les cellules sénescentes engloutissaient les cellules mortes ajoutées in vitro, fournissant une indice supplémentaire que les cellules sénescentes engloutissent les cellules par phagocytose.

Le cannibalisme cellulaire dans les cancers a déjà été signalé. Cependant, Tonnessen-Murray et ses collègues ont identifié spécifiquement une association entre cannibalisme et sénescence, et ils montrent que ce phénomène pourrait apporter une contribution substantielle à la persistance des cellules sénescentes dans les tissus cancéreux. leurs résultats suggèrent que le cannibalisme cellulaire pourrait être une activité qui est largement associée à l'induction de la sénescence, plutôt que d'être liée à des types particuliers de cancer ou au statut de protéines telles que p53. Il sera important d'étudier si le cannibalisme est lié à la sénescence dans d'autres contextes, par exemple les proteopathies que l'on rencontre dans les maladies neurodégénérescentes, ce qui d'ailleurs a été suggéré il y a plus de 10 ans par Todd E Golde, et Victor M Miller. Depuis 2018 on sait en effet que les astrocytes sénescents et les microglies s'accumulent dans le cerveau dans un contexte de pathologies associées à la protéine Tau.

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