Un meilleur drainage des débris cérébraux améliore des thérapies contre la maladie d'Alzheimer

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Dans la plupart des organes de notre corps, les vaisseaux lymphatiques sont chargés de conduire la lymphe entre les différentes parties du corps. Le système circulatoire humain traite en moyenne 20 litres de sang par jour. 17 litres de sang sont ensuite réabsorbés dans les vaisseaux sanguins, mais trois litres subsistent entre les vaisseaux sanguins et les cellules. Le système lymphatique fournit pour ces trois litres, une voie de retour vers les vaisseaux sanguins. La lymphe permet aussi aux cellules immunitaires de circuler dans les ganglions lymphatiques, ce qui permettant une surveillance immunitaire des tissus corporels. On croyait historiquement que le cerveau et les méninges étaient dépourvus de système vasculaire lymphatique. Pendant plus d'un siècle, l'hypothèse dominante était que l'écoulement du liquide céphalo-rachidien, qui entoure, mais n'entre pas en contact direct avec le parenchyme, pourrait remplacer les fonctions lymphatiques périphériques et jouer un rôle important dans la clairance des solutés extracellulaires.

Il a été récemment découvert (2014) par Jonathan Kipnis et d'autres scientifiques qu'une voie relie le système glymphatique (un système récemment découvert d'élimination des déchets du système nerveux central) au compartiment méningé. Les méninges sont les trois membranes qui enveloppent le cerveau et la moelle épinière. enter image description here Pathologiquement, les maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont toutes caractérisées par la perte progressive des neurones, le déclin cognitif, les déficiences motrices et la perte sensorielle.

Collectivement, ces maladies entrent dans une large catégorie appelée protéopathies en raison de l'assemblage commun de protéines intracellulaires ou extracellulaires mal repliées ou agrégées. Selon l'hypothèse dominante de la maladie d'Alzheimer, l'agrégation de l'amyloïde-bêta en plaques extracellulaires entraîne la perte neuronale et l'atrophie cérébrale qui est la marque de la démence d'Alzheimer.

Un médicament anti-amyloïde, Biogen et l’aducanumab d’Eisai, a montré une efficacité mitigée lors d’essais cliniques pour ralentir le déclin cognitif, tandis que plusieurs candidats similaires n’ont tout simplement pas réussi à démontrer un bénéfice.

Une équipe de recherche dirigée par des pionniers tels que Jonathan Kipnis, propose une explication possible à ces résultats cliniques décevants.

Jonathan Kipnis décrit le système lymphatique méningé comme un système d’évacuation des déchets produits par le système nerveux central.

Si l'aducanumab ou d'autres médicaments visant des protéines mal repliées, rompent ces agrégats mais que les débris ne peuvent pas être éliminés en raison de déficiences du système lymphatique méningé, l'état du patient ne peut pas s'améliorer. L'amélioration de la fonction du drainage lymphatique pourrait donc avoir un impact positif sur l'efficacité de ce type de médicaments.

Pour tester cette théorie, Kipnis et ses collègues ont utilisé des versions d’aducanumab et d’un autre médicament ciblant les amyloïdes, BAN2401, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Les souris avec des systèmes de drainage lymphatiques altérés ont montré une accumulation plus élevée de plaque bêta-amyloïde que les témoins avec des systèmes de drainage intacts. Les souris présentant un drainage lymphatique altéré ont également montré une diminution de l'afflux des médicaments dans le cerveau.

Les chercheurs ont également observé des changements dans un type de cellule immunitaire du cerveau appelée microglie, qui éliminent les cellules mourantes et d'autres débris. Un drainage lymphatique obturé a fait passer la microglie à un état inflammatoire.

Pour explorer le potentiel thérapeutique de médicaments agissants sur le système lymphatique méningé, les scientifiques ont combiné l'aducanumab ou BAN2401 avec un facteur de croissance endothélial vasculaire médié par un virus-C, dans l'espoir d'élargir le réseau des vaisseaux lymphatiques méningés.

Les souris traitées par cette thérapie ont montré une accumulation de bêta-amyloïde significativement réduite par rapport à celles qui n’ont reçu que les médicaments anti-amyloïdes.

Ces résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de développer des médicaments qui ciblent la microglie et les vaisseaux sanguins du cerveau - qui sont tous deux importants dans la maladie d'Alzheimer - en modulant la fonction des vaisseaux lymphatiques.

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