Il y a trois décennies, les scientifiques pensaient avoir percé le mystère médical de ce qui cause la maladie d'Alzheimer avec une idée connue sous le nom d'hypothèse de la cascade amyloïde. Dans cette hypothèse une protéine appelée bêta-amyloïde forme des plaques collantes et toxiques entre les neurones et font dépérir le cerveau. Les amyloïdes sont des agrégats de protéines, les amyloïdes sont connus pour provenir de nombreuses protéines différentes. Les raisons pour lesquelles l'amyloïde provoque des maladies ne sont toujours pas claires. Les plaques amyloïdes sont des dépôts extracellulaires de bêta-amyloïde. La bêta-amyloïde (Aβ) est une petite protéine qui est libérée à partir d'une protéine mère plus longue appelée protéine précurseur Aβ (APP). L'APP est produite par de nombreux types de cellules dans le corps, mais elle est particulièrement abondante dans les neurones.
L'hypothèse de la cascade amyloïde était simple et convaincante, et des décennies de travail et des milliards de dollars ont été investis dans le financement d'essais cliniques de dizaines de composés médicamenteux ciblant les plaques amyloïdes. Pourtant, presque aucun de ces essais n'a montré d'avantages significatifs pour les patients atteints de la maladie. Cela jusqu'en septembre 2022, lorsque les géants pharmaceutiques Biogen et Eisai ont annoncé que dans un essai clinique de phase 3, les patients prenant le médicament anti-amyloïde lecanemab présentaient une baisse de leur cognition de 27 % inférieure à celle des patients prenant un placebo.
Une lacune majeure dans les théories centrées sur l'amyloïde de la maladie d'Alzheimer est cependant que les fibrilles amyloïdes en soi ne sont pas toxiques, bien que le diagnostic de maladie d'Alzheimer est clairement corrélé à la densité des dépôts de bêta-amyloïde (Aβ).
Il y a des alternatives à l'hypothèse de la cascade amyloïde. De nombreux chercheurs ont pensé que la réponse pourrait résider dans les enchevêtrements Tau – des faisceaux anormaux de protéines à l'intérieur des neurones qui sont également caractéristiques de la maladie d'Alzheimer et encore plus étroitement liés aux symptômes cognitifs que les plaques amyloïdes. D'autres pensent qu'une activité immunitaire excessive ou mal placée pouvait enflammer et endommager les tissus nerveux délicats. D'autres encore ont suspecté des dysfonctionnements dans le métabolisme du cholestérol ou dans les mitochondries qui alimentent les neurones.
Des chercheurs ont développé un modèle mathématique expliquant en quoi les plaques amyloides seraient toxiques. Leur modèle a fait l'objet d'une pré-publication sur MedRxiv.
Le problème ne serait pas leur formation, mais plutôt leur destruction qui serait toxique. les scientifiques ont supposé que l'absorption cellulaire d'amyloïde est un facteur important définissant la toxicité de l'Aβ in vivo. Leur hypothèse est qu'en raison de l'intensité du renouvellement des protéines, les graines d'agrégation ne se forment pas dans le liquide interstitiel, mais apparaissent d'abord de manière intracellulaire à partir de l'Aβ endocytosé. Après avoir été exocytosées, ces graines se développent en agrégeant l'Aβ soluble et deviennent des plaques séniles.. Des idées similaires sont proposées depuis une vingtaine d'années.
Source Merrill Sherman/Quanta Magazine
Dans ce modèle, les dommages cytotoxiques sont proportionnels à l'absorption cellulaire d'Aβ, tandis que la probabilité d'un diagnostic de maladie d'Alzheimer est définie par la cytotoxicité Aβ accumulée pendant la durée de la maladie.
Après absorption, Aβ est concentré par voie intralysosomale, favorisant la formation de germes de fibrillation à l'intérieur des cellules. Ces graines ne peuvent pas être digérées et sont soit accumulées de manière intracellulaire, soit exocytosées.
Aβ commence à s'agréger sur les graines extracellulaires et, par conséquent, sa concentration diminue dans le liquide interstitiel.
La dépendance de la toxicité et de l'agrégation de l'Aβ sur le même processus - l'absorption cellulaire de l'Aβ - explique la corrélation entre le diagnostic de maladie d'Alzheimer et la densité des agrégats amyloïdes dans le cerveau.
Les chercheurs ont testé leur modèle à l'aide de données cliniques obtenues auprès de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), qui comprenait des enregistrements de la concentration de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (CSF-Aβ42) et de la densité des dépôts de bêta-amyloïde mesurés à l'aide de la tomographie par émission de positrons. (ANIMAUX). Le modèle prédit la probabilité de diagnostic de maladie d'Alzheimer en fonction du CSF-Aβ42 et de la TEP et ajuste les données expérimentales au niveau de confiance de 95 %.
Cette étude montre que les données cliniques existantes permettent d'inférer des paramètres cinétiques décrivant le renouvellement de la bêta-amyloïde et la progression de la maladie. Chaque combinaison de valeurs CSF-Aβ42 et PET peut être utilisée pour calculer le taux d'absorption cellulaire de l'individu, la durée effective de la maladie et la toxicité accumulée. Ce modèle serait le premier à expliquer mécaniquement la corrélation négative entre la concentration d'Aβ42 dans le LCR et la probabilité d'un diagnostic de maladie d'Alzheimer.