Des scientifiques de l'université de Virginie ont découvert que l'exposition aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse était associée à une incidence significativement plus faible de la maladie d'Alzheimer dans deux des plus grandes bases de données d'assurance maladie aux États-Unis.
La signalisation immunitaire innée via l'inflammasome NLRP3 semble être impliquée dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, du diabète ou de la dégénérescence maculaire.
NLRP3 is expressed predominantly in macrophages and as a component of the inflammasome, it detects products of damaged cells such as extracellular ATP and crystalline uric acid. Activated NLRP3 in turn triggers an immune response. Mutations in the NLRP3 gene are associated with a number of organ specific autoimmune diseases.
Dans la présente étude, les scientifiques démontrent que l'exposition aux NRTI inhibiteurs de l'inflammasome est associée à une incidence significativement plus faible de la maladie d'Alzheimer dans deux des plus grandes bases de données d'assurance maladie aux États-Unis. Une thérapie qui inhibe l'activation de l'inflammasome pourrait donc peut-être être neuroprotectrice dans la maladie d'Alzheimer.
Cependant, les toxicités associées à l'utilisation systémique des NRTI, réduisent l'enthousiasme pour de telles entreprises thérapeutiques. Fait intéressant, la fonction anti-inflammatoire des NRTI est indépendante de leur capacité à inhiber la transcriptase inverse. Les dérivés alkylés de NRTI modifiés connus sous le nom de Kamuvudines, conservent la capacité d'inhiber l'activation de l'inflammasome mais n'ont pas la capacité d'inhiber la transcriptase inverse et, par conséquent, n'ont pas non plus les toxicités associées aux NRTI classiques.
Tout au long des analyses de bases de données d'assurance maladie, des mesures ont été prises pour atténuer les biais potentiels et promouvoir la validité interne. Au départ, les scientifiques ont ajusté un grand nombre de variables démographiques et cliniques en les incluant comme covariables de facteurs de risque fixes. Dans l'ensemble, ces mesures appuient la validité et les conclusions des analyses de bases de données.
Bien que les échantillons de la base de données aient été limités aux patients atteints du VIH ou de l'hépatite B, il est tentant de supposer que les résultats de l'étude peuvent être généralisés à d'autres populations de patients.
Ainsi, les effets neuroprotecteurs des NRTI et de la Kamuvudine-9 dans la maladie d'Alzheimer s'étendent probablement au-delà du cadre d'une infection virale coexistante.
Ceci est cohérent avec des études antérieures par nous et d'autres qui démontrent les avantages anti-inflammatoires des NRTI et de la Kamuvudine-9 dans d'autres modèles de maladies non infectieuses.
Les auteurs présentent également des éléments indiquant que le traitement par Kamuvudine-9 de souris âgées 5xFAD (un modèle génétique de la maladie d'Alzheimer) inverse considérablement les déficits de mémoire spatiale et d'apprentissage et améliore leurs performances par rapport à celles des jeunes souris non modifiées génétiquement.
Néanmoins, des essais contrôlés randomisés prospectifs chez l'homme sont justifiés pour mieux comprendre les effets des NRTI ou de la Kamuvudine-9 sur les résultats cliniques dans la maladie d'Alzheimer. En effet, des essais sont en cours sur deux NRTI, la lamivudine (NCT04552795) et l'emtricitabine (NCT04500847), dans la maladie d'Alzheimer. Il convient de noter que l'utilisation isolée d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse peut faciliter le développement d'une résistance virale. De plus, les NRTI ont été associés à une toxicité mitochondriale hors cible en raison de leur inhibition de la gamma polymérase mitochondriale23. Il convient donc de tester si Kamuvudine-9, qui ne présente pas ces inconvénients, pourrait être une alternative plus sûre aux NRTI en milieu clinique.
Il convient de noter qu'Inflammasome Therapeutics, une société privée de Newton, Massachusetts est fondée par Ambati et Paul Ashton.