Les produits dérivés de l'olivier ont été associés à de nombreux avantages pour la santé. Dans cette nouvelle étude la toxicité à court et à long terme d'un extrait de feuille d'olivier enrichi en oleuropéine, a été évaluée in vivo chez le vers Caenorhabditis elegans. De plus, le traitement à l'extrait de feuille d'olivier n'a pas exercé de toxicité. Au contraire, l'extrait a pu améliorer le stress oxydatif et la protéotoxicité liés à l'agrégation Aβ et tau.

La feuille d'olivier a été utilisée en médecine traditionnelle car elle est une source précieuse de composés bioactifs. Le composé le plus prédominant dans l'extrait de feuille d'olivier est l'oleuropéine. En raison de son goût amer, l'oleuropéine doit être complètement éliminée ou décomposée pour rendre les olives comestibles.

La maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus courante. Parmi toutes les maladies, la maladie d'Alzheimer et les autres démences sont la deuxième cause de décès dans les pays à revenu élevé.

Dans un premier temps, la caractérisation en termes de capacité antioxydante et de profil des polyphénols a été faite. Une évaluation de la toxicité in vivo de l'extrait a été menée. Ce modèle a également été utilisé pour évaluer la toxicité induite par les protéines Aβ et tau, ainsi que pour décrire la base moléculaire des effets protecteurs observés.

Cent μg/mL d'extrait ont été utilisés dans la plupart des expériences avec des vers.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par deux lésions histopathologiques caractéristiques : le dépôt du peptide Aβ et la phosphorylation anormale de la protéine tau (Gao et al., 2018). La plupart des recherches se sont concentrées sur l'hypothèse de la cascade amyloïde qui postule que le dépôt du peptide Aβ déclenche une séquence d'événements qui conduisent aux symptômes classiques de la maladie d'Alzheimer. Cependant, de nombreux résultats expérimentaux indiquent que les symptômes associés à Aβ pourraient ne se produire qu'en présence d'une pathologie tau (Desikan et al., 2012).

Il a été étudié l'effet protecteur de l'extrait de feuille d'olivier contre la toxicité de l'Aβ dans la souche transgénique CL4176 qui exprime l'Aβ humain dans les cellules musculaires provoquant un phénotype de paralysie progressive. Les résultats indiquent que l'extrait de feuille d'olivier a évité la toxicité Aβ, ce qui a entraîné un retard du phénotype de paralysie. La dimiution de la toxicité de l'Aβ était causée par une agrégation inférieure de l'Aβ dans les vers traités. Ces effets pourraient également être attribués à l'oleuropéine qui interfère avec l'agrégation Aβ humaine, évitant l'apparition d'oligomères toxiques et favorisant l'agrégation des peptides en agrégats dépourvus de cytotoxicité.

Dans la présente étude, la technologie ARNi a été utilisée pour élucider les mécanismes putatifs sous-jacents aux effets thérapeutiques de l'extrait de feuille d'olivier concernant la réduction de l'agrégation Aβ. La voie de signalisation (IIS) de l'insuline/du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) est une cascade de phosphorylation conservée au cours de l'évolution qui est impliquée dans de nombreux processus qui ont été liés au vieillissement et aux maladies liées au vieillissement telles que la maladie d'Alzheimer.

L'extrait de feuille d'olivier riche en oleuropéine étudié dans la présente étude a montré une capacité antioxydante élevée in vitro. D'autre part, l'extrait a amélioré les marqueurs de la maladie d'Alzheimer tels que le stress oxydatif, l'agrégation Aβ ainsi que la neurotoxicité tau chez le nématode. Les mécanismes observés concernant l'accumulation d'Aβ et de tau ainsi que le stress oxydatif ont été médiés par les deux régulateurs maîtres DAF-16/FOXO et SKN-1/NRF2, y compris également un effet positif médié par HSP-16.2.

L'ensemble de ces résultats mettent en évidence l'intérêt des feuilles d'olivier comme source d'ingrédients pour des nutraceutiques axés sur la prévention et/ou le traitement de plusieurs aspects liés à la maladie d'Alzheimer.

Medical textbooks tell that there are many subtypes of dementia:

• Alzheimer's disease
• Vascular
• Lewy bodies
• Parkinson's disease
• Frontotemporal
• Huntington's disease
• HIV
• Creutzfeldt-Jakob disease
• Alcoholism

These well delineated classifications are based on molecular characteristics of certain proteins aggregates and often scientists do not agree with their peers which protein causes which disease.

In general there is no recognized biomarkers for such diseases which tells a lot about the confidence biologists have in their own art.

In addition it is clear from clinical trials that the idea that dementia are caused by protein clumps, are useless to design effective drugs.

There is growing recognition of the role of chronic liver disease in brain health, but the impact of liver fibrosis on dementia risk was unclear.

The liver is a major organ which supports almost every other organ in the body. It performs near 500 essential biological functions such as detoxification of the organism, and the synthesis of proteins and biochemicals necessary for digestion and growth.

The liver produces the enzyme catalase to break down hydrogen peroxide, a toxic oxidising agent, into water and oxygen. Indeed oxidation plays an important role in aging and neurodegenerative diseases. The oxidative capacity of the liver decreases with aging.

Scientists in this pre-print describe how they evaluated the association between liver fibrosis and incident dementia using data from a large prospective cohort study.

They performed a cohort analysis using data from the UK Biobank study, which prospectively enrolled approximately 500,000 adults starting 2007 and continues to follow them. Liver fibrosis was defined using validated cutoffs of the Fibrosis-4 (FIB-4) liver fibrosis score.

The FIB-4 Index is a blood-based diagnostic test that looks at underlying fibrosis that can be used as a measure to help determine NAFLD/NASH status. While originally developed to detect liver fibrosis among patients with Hepatitis C and HIV, FIB-4 scoring has been increasingly used by the diabetes and NAFLD/NASH. The FIB-4 scoring system is determined from the values of patient age, platelet count, aspartate aminotransferase (AST), and alanine aminotransferase (ALT).

The primary outcome was incident dementia, ascertained using a validated approach based on participants hospital record and mortality data. Secondary outcomes were Alzheimers disease and vascular dementia. The scientists here excluded participants with prevalent dementia.

The scientists evaluated the association between liver fibrosis and incident dementia while adjusting for potential confounders. Prespecified interaction analyses tested for effect modification by sex, metabolic syndrome, and apolipoprotein E4 carrier status. Among 455,226 participants included in this analysis, the mean age was 56.5 years and 54% were women. Standard liver chemistries were largely in the normal range.

However, 2.17% had liver fibrosis based on their FIB-4 score. In this subset, the rate of dementia per 1,000 person-years was 1.76 in participants with liver fibrosis while the rate of dementia was 0.52 in those without liver fibrosis. So this provides a clear indication that liver diseases are somehow associated with dementia.

Many confounding factors could exist so after adjusting for demographics, socioeconomic deprivation, educational attainment, metabolic syndrome, hypertension, diabetes, dyslipidemia, tobacco and alcohol use, the scientists found that liver fibrosis was still associated with an increased risk of dementia.

The classic symptoms of liver damage include the following:

Pale stools occur when stercobilin, a brown pigment, is absent from the stool. Stercobilin is derived from bilirubin metabolites produced in the liver. Dark urine occurs when bilirubin mixes with urine Jaundice (yellow skin and/or whites of the eyes) This is where bilirubin deposits in skin, causing an intense itch. Itching is the most common complaint by people who have liver failure. Often this itch cannot be relieved by drugs.

John Q. Trojanowski est décédé le 8 février, à l'âge de 75 ans. Avec sa femme et partenaire de recherche de longue date, Virginia Lee, Trojanowski était une rockstar dans le domaine de la neurodégénérescence.

Ses travaux couvraient un vaste domaine de recherche, qui comprenait la neuropathologie et la physiopathologie non seulement de la maladie d'Alzheimer, mais aussi des tauopathies et de la maladie de Parkinson.

Il était particulièrement passionné par les causes multifactorielles de la démence, des maladies cérébrovasculaires et d'autres pathologies comme causes et contributeurs au déclin cognitif et à la démence.

John a établi le rôle de l'α-synucléine dans la maladie d'Alzheimer et la démence à corps de Lewy, et a identifié la protéinopathie TDP-43 dans la dégénérescence lobaire frontotemporale, la sclérose amyotrophique et la maladie d'Alzheimer. C'était aussi un des partisans de l'importance de la protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer.

Il était un partisan de l'examen de l'ensemble du spectre physiopathologique des troubles démentiels neurodégénératifs, plutôt que de se concentrer sur les aspects moléculaires.

Très tôt, il a reconnu et promu publiquement l'importance de l'exercice pour éviter la démence. Il se rendait au travail à vélo, tous les jours.

Introduction The ketogenic diet has been used since the beginning of the 20th century to reduce the incidence of epileptic seizures, and over time its application to other diseases has been studied.

This diet is characterized by a high content of unsaturated fatty acids, few carbohydrates and a normal protein content. While in a traditional diet there is about 55% of the energy value in the form of carbohydrates, about 30% fat and 15% protein, these proportions in the classic ketogenic diet are 8% for carbohydrates, 90% for lipids and about 7% for proteins. The most common form of the ketogenic diet includes mostly long-chain fatty acids.

The drastic changes induced by the ketogenic diet in eating habits are difficult to maintain in a long-term perspective. This is because high volumes of high fat components in the diet (cheeses, eggs, butter, oils, meat, etc.) can lead to nausea, vomiting, constipation and loss of appetite.

Adverse effects of the ketogenic diet The ketogenic diet, as a high-fat, low-carb diet, is associated with some insufficiency in the energy value of food portions and leads to metabolic effects that ultimately reduce body weight. People suffering from neurodegenerative diseases are at high risk of malnutrition and therefore this type of diet seems a priori to be contraindicated for them. People with neurodegenerative diseases suffer from sarcopenia which is often fatal.

According to current recommendations, people at risk should consume 1.0 to 1.2 g of protein/kg per day, or even more if they are physically active. The ketogenic diet, particularly when the energy value of the diet decreases, may therefore lead to a protein intake that is too low, although its contribution to the energy value of the diet may be normal or even higher than recommended. Such a situation can lead to the catabolism of structural proteins (especially in the muscles).

In individuals with insulin resistance, diabetic acidosis can be identified, which is a disease state with ketone body concentrations above 25 mmol/L, resulting from insulin deficiency with a simultaneous increase in glucose concentration ( > 300 mg/dL) and a decrease in blood concentration. pH (pH < 7.3), which can cause death.

Ketogenic diet and Alzheimer's disease It is not easy to formulate a ketogenic diet, in fact saturated fatty acids are present everywhere in large quantities, particularly in foods associated with pleasure, desserts, dairy products, chocolates. Eating a single meal high in saturated fat is enough to reduce our ability to concentrate, much more than if it is a meal high in unsaturated fat. Epidemiological studies show that a diet rich in saturated fatty acids increases the risk of Alzheimer's disease.

Studies conducted on an animal model of Alzheimer's disease, however, indicate a possible beneficial effect of the ketogenic diet for this medical condition.

Reger et al. concluded that oral administration of medium-chain triglycerides elevates plasma levels of ketone bodies and may improve cognitive functioning in older adults with memory impairment.

Henderson et al. administered medium-chain triglycerides to subjects with mild and moderate Alzheimer's disease. Administration of this type of fat resulted in improved cognitive functioning. It should be noted, however, that no effect of this type was observed in subjects carrying the APOEε4 genotype.

Ota et al. administered medium-chain triglycerides to 20 patients with mild to moderate Alzheimer's disease. After 8 weeks, patients showed significant improvement in their immediate and delayed logical memory tests compared to their baseline score. At 12 weeks, they showed significant improvement in the Numerical Symbol Coding Test and Logical Immediate Memory tests compared to baseline.

In the Ketogenic Diet Retention and Feasibility Trial, 15 patients with Alzheimer's disease maintained a ketogenic diet supplemented with medium-chain triglycerides (approximately 70% of energy as fat, including triglycerides at medium chain; 20% of energy as protein; and less than 10% of energy as carbohydrate). They have observed that when fully achieved ketosis, the mean score of the cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Rating Scale improved significantly during the diet but returned to baseline at its termination.

Krikorian et al. applied a high carbohydrate diet to 23 subjects with mild cognitive impairment. After 6 weeks of intervention, the authors observed an improvement in verbal memory performance in subjects on a low carbohydrate diet. The authors concluded that even short-term use of a low-carb diet could improve memory function in older adults at increased risk for Alzheimer's disease. Although the observed effect may be partly attributable to the correction of hyperinsulinemia, other mechanisms associated with ketosis, such as reduced inflammation and improved energy metabolism, may also have contributed to the improved neurocognitive functioning.

Adapted from "Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease)" Dariusz Włodarek doi: 10.3390/nu11010169

Introduction Le régime cétogène a été utilisé dès le début du XX siècle pour réduire l'incidence des crises d'épilepsie et, au fil du temps, son application à d'autres maladies a été étudiée,.

Ce régime se caractérise par une teneur élevée en acides gras non saturées, peu de glucides et une teneur normale en protéines. Alors que dans un régime traditionnel il y a environ 55% de la valeur énergétique sous forme de glucides, environ 30% de lipides et 15% de protéines, ces proportions dans le régime cétogène classique sont de 8% pour les glucides, 90% pour les lipides et environ 7% pour les protéines. La forme de régime cétogène la plus fréquente comprend principalement des acides gras à longue chaîne.

Les changements drastiques induits par le régime cétogène dans les habitudes alimentaires, sont difficiles à maintenir dans une perspective à long terme. En effet des volumes élevés de composants riches en matières grasses dans l'alimentation (fromages, œufs, beurre, huiles, viande, etc.) peuvent entraîner des nausées, des vomissements, de la constipation et une perte d'appétit.

Effets indésirables du régime cétogène Le régime cétogène, en tant que régime riche en graisses et pauvre en glucides, est associé à une certaine insuffisance de la valeur énergétique des portions alimentaires et conduit à des effets métaboliques qui finissent par réduire le poids corporel. Les personnes souffrant de maladies neurodégénératives sont à haut risque de malnutrition et donc ce type de régime semble à priori être contre indiqué pour elles. Les personnes atteintes de maladies neurodégénératives souffrent d’une sarcopénie qui est souvent fatale.

Selon les recommandations actuelles, les personnes à risque devraient consommer 1,0 à 1,2 g de protéines/kg par jour, voire plus si elles sont physiquement actives. Le régime cétogène, en particulier lorsque la valeur énergétique du régime diminue, peut donc conduire à un apport général en protéines trop faible, bien que sa contribution à la valeur énergétique du régime puisse être normale ou même supérieure à celle recommandée. Une telle situation peut conduire au catabolisme des protéines structurelles (en particulier dans les muscles).

Chez les personnes souffrant d'insulinorésistance, une acidose diabétique peut être identifiée, qui est un état pathologique avec des concentrations de corps cétoniques supérieures à 25 mmol/L, résultant d'un déficit en insuline avec une augmentation simultanée de la concentration en glucose (> 300 mg/dL) et une diminution de la concentration sanguine. pH (pH < 7,3), pouvant entraîner la mort.

Régime cétogène et maladie d'Alzheimer Il n’est pas aisé de formuler un régime cétogène, en effet les acides gras saturés sont partout présents en grande quantité, particulièrement dans les nourritures associées au plaisir, desserts, produits lactés, chocolats. Prendre un seul repas riche en graisses saturées suffit à diminuer notre capacité de concentration, nettement plus que s'il s'agit d'un repas en graisses non-saturées. Les études épidémiologiques démontrent qu'une alimentation riche en acides gras saturés augmente le risque de maladie d'Alzheimer.

Des études menées sur un modèle animal de la maladie d'Alzheimer indiquent cependant un effet bénéfique possible du régime cétogène pour cette condition médicale.

Réger et al. ont conclu que l'administration orale de triglycérides à chaîne moyenne entraînait une élévation des taux plasmatiques de corps cétoniques et qu'elle pouvait améliorer le fonctionnement cognitif chez les personnes âgées souffrant de troubles de la mémoire.

Henderson et al. ont administrés des triglycérides à chaîne moyenne à des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère et modérée. L'administration de ce type de graisse la entraîné une amélioration du fonctionnement cognitif. Il convient cependant de noter qu'aucun effet de ce type n'a été observé chez les sujets porteurs du génotype APOEε4.

Ota et al. administré des triglycérides à chaîne moyenne à 20 patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Après 8 semaines, les patients ont montré une amélioration significative de leurs tests de mémoire logique immédiate et différée par rapport à leur score de base. À 12 semaines, ils ont montré une amélioration significative du test de codage des symboles numériques et des tests de mémoire logique immédiate par rapport à la ligne de base.

Dans l'étude Ketogenic Diet Retention and Feasibility Trial, 15 patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont maintenu un régime cétogène complété par des triglycérides à chaîne moyenne (environ 70 % de l'énergie sous forme de lipides, y compris les triglycérides à chaîne moyenne ; 20 % de l'énergie sous forme de protéines ; et moins de 10 % de l'énergie sous forme de glucides). Ils ont observé qu'en cas de cétose complètement atteinte, la moyenne du score de la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer s'améliorait de manière significative pendant le régime mais revenait à son point de départ à sa cessation.

Krikorian et al. appliqué un régime riche en glucides chez 23 sujets présentant une déficience cognitive légère. Après 6 semaines d'intervention, les auteurs ont observé une amélioration des performances de la mémoire verbale chez les sujets sous régime pauvre en glucides. Les auteurs ont conclu que même l'utilisation à court terme d'un régime pauvre en glucides pourrait améliorer la fonction de mémoire chez les personnes âgées présentant un risque accru de maladie d'Alzheimer. Bien que l'effet observé puisse être attribuable en partie à la correction de l'hyperinsulinémie, d'autres mécanismes associés aux cétoses, tels que la réduction de l'inflammation et l'amélioration du métabolisme énergétique, peuvent également avoir contribué à l'amélioration du fonctionnement neurocognitif.

Adapté de "Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease)" Dariusz Włodarek doi: 10.3390/nu11010169

L'étude présentée dans ce post, caractérise la maladie d'Alzheimer de façon différente et plus complexe que traditionnellement. De plus elle postule que les neurones de patients atteints de la maladie Alzheimer, peuvent ré-rentrer dans le cycle cellulaire.

Les résultats, rapportés dans un article publié le 27 janvier dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, pourraient aider à ouvrir la voie à des approches thérapeutiques radicalement nouvelles pour traiter la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est une forme neurodégénérative de démence. Alors que la maladie d'Alzheimer familiale d'apparition précoce ne représente au plus que 5 % de tous les cas de maladie d'Alzheimer, elle partage la pathologie et les symptômes caractéristiques avec la maladie d'Alzheimer sporadique : accumulation de β-amyloïde (Aβ) mal repliées sous forme de plaques neuritiques et de tau hyperphosphorylé s'agrégeant sous forme d'enchevêtrements.

Les composés thérapeutiques conçus pour traiter la maladie d'Alzheimer ont réduit avec succès les peptides Aβ chez les souris et les humains, mais n'ont pas arrêté la progression de la maladie et, chez certains patients, ont même aggravé les symptômes. Cela questionne si l'accumulation de β-amyloïde (Aβ) mal repliée est une cause de la maladie ou une conséquence, mais l'approche des auteurs de cette nouvelle étude est différente. Ils postulent que la maladie d'Alzheimer est caractérisée de façon beaucoup plus complexe au niveau cellulaire et moléculaire et pensent que les médicaments testés précédemment, ne traitent que certains aspects.

Récemment, des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients et différenciées en neurones ont été utilisées comme systèmes modèles, permettant de cartographier des endotypes cellulaires qui reflètent la pathologie de la maladie d'Alzheimer in vivo.

L'introduction du terme « endotype » peut être largement attribuée aux développements dans le domaine de l'asthme lorsqu'il est devenu évident à la fin des années 1990 que différents mécanismes pathogènes induisent un groupe de symptômes similaires.

L'endotype d'Alzheimer le plus largement étudié est la formation de plaques amyloïdes. Mais Subramaniam et ses collègues pensent qu'il existe d'autres endotypes, signalés par eux dans une étude précédente, qui méritent également l'attention.

Les auteurs citent la perte de la fonction synaptique, l'inflammation, la perte de l'état de la lignée neuronale, à la rentrée du cycle cellulaire et à la différenciation. Il est extrêmement étrange de parler de la rentrée du cycle cellulaire pour les neurones, alors que ceux-ci sont réputés être sortis du cycle cellulaire, à l'exception de certaines populations de neurones des ventricules latéraux et du gyrus denté de l'hippocampe.

Les auteurs de cette étude pensent que le mécanisme pathogène déterminant de la maladie d'Alzheimer familiale est la dédifférenciation, ce qui amène les neurones vers un état cellulaire de lignée mixte avec des profils de signature génétique indiquant des lignées ectodermiques et non ectodermiques.

En effet la chromatine a déjà été impliquée dans la genèse de la maladie d'Alzheimer. La fonction principale de la chromatine est d'emballer de longues molécules d'ADN dans des structures plus compactes et plus denses. Cela empêche les brins de s'emmêler et joue également un rôle important dans le renforcement de l'ADN pendant la division cellulaire, la prévention des dommages à l'ADN et la régulation de l'expression des gènes et de la réplication de l'ADN.

L'inversion d'endotype comme nouvelle stratégie de dépistage de médicaments, consiste à prélever des cellules souches pluripotentes humaines induites provenant de patients atteints de la maladie d'Alzheimer familiale, qui est une forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer, et à les transformer en neurones. Les chercheurs traitent ces neurones avec des médicaments et utilisent des techniques de séquençage de nouvelle génération pour évaluer ce que les endotypes changent avant et après le traitement. Les chercheurs effectuent également ce criblage de médicaments sur des neurones dérivés d'individus en bonne santé à titre d'expérience de contrôle.

Les chercheurs ont découvert que les deux médicaments qu'ils ont utilisés n'étaient efficaces que sur certains endotypes, comme la formation de plaques amyloïdes ou partiellement sur l'endotype de dédifférenciation. Pour eux, cela explique l'échec des centaines d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer. Cependant, la notion d'endotype de la maladie d'Alzheimer, tel qu'ils les présentent, sera probablement scrutée attentivement par leurs collègues.

Subramaniam déclare: "Ce que les nous constatons, c'est que la fixation de la formation de plaques amyloïdes n'inverse en rien la maladie. Il s'avère que cet endotype est bien en aval (dans l'évolution de la maladie), il est donc trop tard. Une fois que les neurones se sont dédifférenciés en non-neurones, ils perdent leurs connexions synaptiques. , ce qui entraîne une perte de mémoire et de cognition et, par conséquent, la démence."

Comme les neurones cultivés en laboratoire ne survivent que quelques semaines, les chercheurs évalueront dans une prochaine étape, leur méthode de dépistage de drogue sur des organoïdes cérébraux. "Nous voulons aller plus loin pour dépister des médicaments sur des tissus plus réalistes, pas seulement sur des neurones in-vitro", a déclaré Subramaniam.

Un autre aspect pouvant fortement nuancer cette étude est qu'elle ne porte pas sur l'ensemble de la population cellulaire du système nerveux, mais seulement sur des neurones. Contrairement à la grande majorité des neurones, les cellules gliales peuvent se diviser par mitose.

Some neurodegenerative disorders are pathologically characterized by the deposition of abnormally aggregated proteins, both inside and outside the cells, in various peripheral tissues and the central nervous system (CNS). These diseases are called amyloidosis.

These amyloidogenic proteins are soluble in their healthy state. Yet under some unknown conditions, they can aggregate and form tertiary structures in crossed β sheets, ultimately leading to the onset of each disease. The pathological signs characteristic of Alzheimer's disease are two types of amyloid accumulation, each consisting of Aβ and tau.

Therefore, inhibition of amyloid protein aggregation or efficient clearance of already formed amyloids are considered promising therapeutic strategies. However, this strategy has so far been unsuccessful to improve cognition in Alzheimer's disease, so there is a need to investigate new ideas.

With the aim of treating Alzheimer's disease, scientists have studied the artificial addition of oxygen atoms to amyloid by a photooxygenation catalyst and photostimulation.

Oxygenated Aβ has the ability to inhibit the aggregation and clearance of Aβ in the brain. It was clarified that the clearance of oxygenated Aβ was improved and that microglia are involved in the mechanism. Similar experiments were performed with special attention to astrocytes as cells other than microglia in the brain, but no effect of improving the clearance of oxygenated Aβ was observed. This suggests the specific involvement of microglia.

Scientists have also attempted to develop a non-invasive photooxygenation method with the aim of adapting this method to humans. After developing a new photooxygenation catalyst with cerebral migration properties and performing a non-invasive reaction of intravenous administration of the catalyst and light irradiation from outside the skull, Aβ was able to be oxygenated in the brain of a mouse. alive.

There are 500+ failed clinical trials for ALS and a staggering 2,000+ for Alzheimer. It's even worse for diabetes: There are 14,000+ failed clinical trials and we still have no cure in sight.

There is no scientific explanation for this phenomena. It is not even recognized as a problem.

In addition drug research on chronic diseases in mice translates rarely in humans. The cost is enormous for the society, again there is no explanation, and little motivation to improve this dire situation.

We must miss something huge.

I would discuss this on a philosophical level, particularly how we think about disease and health, and how it has straight consequences on the design of clinical trials.

In my understanding the notion that a drug should have effects in a few days or at least a few weeks, is deeply associated with communicable diseases. In our young age, we had fevers and in a few days it was all gone and we were back at the playground with as much energy as before.

Health is perceived as the "normal" situation.

Doctors have the same mindset: They want you to keep your blood work in the standardized values, specialists search for "anomalies" with imaging technologies.

For everyone in our societies health is the norm and diseases are only temporary deviations.

I argue that diseases are not temporary deviation to the norm.

Our bodies are constantly changing, even during illness, and there is no way to get healthy quickly. We lose capacities, organs atrophy or remodel. It is therefore unlikely that a return to health will be rapid.

Intuitively if you've had an illness for a few years, it will probably take a few years for you to regain your health. There is no magic pill, and it is a dangerous odyssey.

This why drugs work in mice and apparently not humans. When a mice model of disease heals in a month, the equivalent duration for humans is 3 years. No clinical trial tests drugs more than 6 months on the same patient.

This has dire consequences: As most clinical trials for chronic diseases last only a few months, they indeed fail to discover any significant improvement and we see that.

One way to improve this situation would be to change the goals of phases III and IV.

Phase III should have two goals: - Detect at least a minimal improvement in health. - Make sure the drug has nearly no side effects. Today side effects are minimized in clinical trials if there is no efficacious drugs. The idea is roughly that whatever improves the situation is desirable. This is perfectly correct if the uncomfortable time last only a few days, it is unacceptable if the side effects must be endured decades.

Phase IV should verify that the drug is indeed fully effective after a few years.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.