La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).

Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. La nature exacte des problèmes apparaît cependant être variable dans ces différentes maladies; par exemple les concentrations de ganglioside sont réduites dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais augmentées dans la maladie d’Alzheimer et y a des altérations dans les deux directions pour la SLA.

Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.

Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.

Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.

Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.

Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.

 Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.

Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Amylyx Pharmaceuticals, Inc., une société pharmaceutique axée sur le développement de nouveaux traitements pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres maladies neurodégénératives, a annoncé aujourd'hui que l'AMX0035 avait démontré un avantage de traitement significatif pour personnes atteintes de SLA dans l'étude CENTAUR. Dans l'étude, les participants prenant AMX0035 ont eu un ralentissement statistiquement significatif de la progression de la maladie SLA, tel que mesuré par l'échelle de notation fonctionnelle révisée SLA (ALSFRS-R) par rapport au placebo.

AMX0035 est une thérapie candidate disponible par voie orale conçue pour minimiser les mécanismes liés à la mort des cellules nerveuses. Il se compose de deux petites molécules - l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et le phénylbutyrate de sodium (PB) - qui ciblent les signaux dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique d'une cellule, deux compartiments fortement impliqués dans le stress cellulaire et la mort des cellules nerveuses.

TUDCA et PB se sont avérés efficaces pour prévenir la mort cellulaire et endommager la neuroinflammation dans des modèles précliniques de SLA.

Selon Justin Klee, cofondateur et président d'Amylyx, la stratégie thérapeutique suivie est quelque peu unique en ce qu'elle n'essaie pas de prévenir la cause profonde de la SLA, dont le processus, dans la plupart des cas, se produit depuis longtemps avant qu'une personne ne soit diagnostiquée; il vise plutôt à préserver les motoneurones.

"Ce qui provoque finalement le déclin clinique de la SLA, c'est que les motoneurones du cerveau et de la colonne vertébrale dégénèrent et meurent", a déclaré Klee. "Ce que nous avons conçu c’est que si nous pouvions identifier ou développer une thérapie qui pourrait intervenir au niveau de la mort cellulaire et de la dégénérescence, alors peut-être pourrions-nous avoir une thérapie qui fonctionnerait pour la SLA, ainsi que la neurodégénérescence dans son ensemble."

Les participants à CENTAUR ont eu la possibilité, après l'essai, de s'inscrire à une étude d'extension en ouvert pour recevoir un traitement avec AMX0035. Près de 90 pour cent des participants qui ont terminé CENTAUR ont choisi de s'inscrire à l'étude d'extension. Les données intermédiaires de l'étude d'extension en cours seront présentées en 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, professeur à Harvard qui dirige l'essai, a expliqué que CENTAUR a été conçu pour maximiser les données qui pourraient être obtenues en utilisant le moins de participants et dans le moins de temps possible. Cela impliquait l'utilisation de critères d'inscription rigoureux - essentiellement, seules les personnes dont on prévoyait qu'elles souffraient de la SLA la plus sévère avec la progression de la maladie la plus rapide, étaient inscrites. «En d'autres termes, lorsque nous testons le médicament chez les patients les plus sévères - ceux qui en ont le plus besoin - si nous pouvons arrêter ou ralentir la maladie chez ces patients, nous nous attendons à faire de même chez tous les patients.»

Paganoni a ajouté que si l'AMX0035 atteint le point d'être approuvé par les organismes de réglementation pour le traitement de la SLA, il devrait être approuvé pour tous les patients atteints de SLA.

En outre, la société fournira une mise à jour sur les plans réglementaires et de plus amples détails sur les plans d'accès élargis au début de 2020.

Le Dr Rudolph Tanzi, Ph.D., professeur Kennedy de neurologie, Hôpital général du Massachusetts, président du groupe de leadership de recherche Cure Alzheimer's Fund et président de l'Amylyx SAB, a partagé: «Les résultats positifs de l'étude CENTAUR ALS démontrent que le mécanisme de l'AMX0035 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique non seulement pour la SLA, mais pour la maladie d'Alzheimer. Je suis très enthousiasmé par les avantages démontrés de l’AMX0035 chez les personnes atteintes de SLA et j’attends avec impatience les résultats de l’essai PEGASUS en cours pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. »

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NeuroD1 sera testé pour restaurer les neurones perdus dans un modèle primitif non humain de la maladie d’Alzheimer.

Le différenciation neurogène 1 (NeuroD1) est un facteur de transcription du type NeuroD. Il est codé par le gène humain NEUROD1. Il régule l'expression du gène de l'insuline et des mutations dans ce gène entraînent un diabète de type II.

Qui travaille dessus

Plusieurs scientifiques appartenant aux laboratoires Chen ont découvert que NeuroD1 convertissait des cellules gliales réactives en neurones fonctionnels dans le cerveau de souris.

Il y avait notamment trois articles, un en 2014 par Guo et ses collègues. Ils avaient indiqué qu'un seul facteur de transcription, NeuroD1, pouvait reprogrammer les astrocytes en neurones, offrant ainsi un moyen potentiel de reconstituer les neurones aux derniers stades de la maladie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360883

Cette année, Chen a annoncé que NeuroD1 avait rétabli la fonction après un accident vasculaire cérébral chez des souris et des primates non humains après avoir été épissés dans un vecteur AAV9 et injectés dans le cerveau. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31551137 Et un autre article avait été soumis par Ge et ses collègues: https://www.alzforum.org/papers/vivo-neuroregeneration-treat-ischemic-stroke-adult-non-human-primate-brains-through-neurod1

Les chercheurs pensent maintenant utiliser cette stratégie (NeuroD1 pour restaurer les neurones et d'autres cellules) dans la maladie d'Alzheimer.

Comment fonctionne NeuroD1?

Gong Chen et ses collègues pensent que: «Une raison pour laquelle tant d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer ont échoué est peut-être que trop de neurones ont déjà été perdus».

NeuroD1 l'a fait en créant non seulement de nouveaux neurones, mais également des astrocytes, car il incite les astrocytes à se diviser et à se différencier. Les nouveaux astrocytes semblaient attirer de nouveaux vaisseaux sanguins. «Essentiellement, nous régénérons de nouveaux circuits neuronaux», a déclaré Chen.

AAV-NeuroD1 pourrait-il agir contre la maladie d'Alzheimer?

Chen et ses collègues l'ont essayé chez des souris 5xFAD (un modèle animal atteint de la maladie d'Alzheimer). «Nous avons régénéré des millions de nouveaux neurones dans tout le cerveau», a déclaré Chen. Les neurones ont survécu au moins huit mois, tandis que le nombre d'astrocytes réactifs a diminué. Les souris traitées avec le vecteur AAV se souviennent mieux et trouvent une plate-forme cachée dans un labyrinthe aquatique plus rapidement que les souris témoins non traités.

L'équipe de Chen teste actuellement le vecteur dans un modèle de maladie d'Alzheimer chez les primates non humains en Chine.

Et pour la SLA?

Chen espère que la stratégie utilisant NeuroD1 avec une administration par charge virale, fonctionnera également dans d'autres maladies. Son équipe a déjà expérimenté que les vecteurs AAV-NeuroD1 restaurent les motoneurones dans toute la moelle épinière et améliorent la motricité lorsqu'ils sont injectés dans la moelle épinière de souris porteuses de la mutation G93A SOD1.

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la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du système UMN

En neuroscience, une onde F est le deuxième des deux changements de tension observés après l'application d'une stimulation électrique à la surface de la peau au-dessus de la région distale d'un nerf. Les ondes F sont souvent utilisées pour mesurer la vitesse de conduction nerveuse et sont particulièrement utiles pour évaluer les problèmes de conduction dans la région proximale des nerfs (c'est-à-dire des portions de nerfs proches de la moelle épinière).

Elles sont quasi universellement utilisées pour le diagnostic de la SLA. En même temps les patients de la SLA se sont souvent plaint de la qualité de cet examen, qui donne régulièrement lieu à des diagnostics incorrects. Un nouvel article par Akarsu et ses collègues montre qu'effectivement d'autres techniques, utilisant le même outillage sont plus précises. Il se pourrait même qu'à terme on réexamine l'affirmation que la SLA est une maladie affectant à la fois les motoneurones supérieurs et inférieurs.

Dans une étude d'onde F typique, un fort stimulus électrique est appliqué sur la surface de la peau au-dessus de la partie distale d'un nerf, de sorte que l'impulsion se déplace à la fois distale (vers la fibre musculaire) et proximale (jusqu'aux neurones moteurs de la moelle épinière).

Ces impulsion sont également appelées orthodromique et antidromique, respectivement. Lorsque le stimulus orthodromique atteint la fibre musculaire, il provoque une forte réponse en M indiquant une contraction musculaire. Lorsque le stimulus antidromique atteint les corps cellulaires du motoneurone, une petite partie de celui-ci se retourne contre elle et une onde orthodromique redescend du nerf vers le muscle.

Ce stimulus réfléchi évoque une faible proportion des fibres musculaires, ce qui entraîne un second groupe de potentiels d’action presque simultanés provenant de plusieurs fibres musculaires situées dans la même zone, appelé onde F.

Des biomarqueurs électrophysiologiques ont permis de réaliser d’énormes travaux de détection et de quantification du dysfonctionnement du neurone moteur supérieur (UMN) et du neurone moteur inférieur (LMN) dans la sclérose latérale amyotrophique. L'index neurophysiologique et les méthodes d'estimation du nombre d'unités motrices (MUNE) ont été largement utilisés en tant que biomarqueurs potentiels de la perte de LMN.

L'indice neurophysiologique a été suggéré pour démontrer la perte de LMN chez les patients atteints de SLA, même dans les muscles présymptomatiques, et s'est révélé sensible à la détection de la progression de la maladie. Bien que plusieurs méthodes MUNE et une stimulation magnétique transcrânienne à impulsions uniques et à impulsions appariées aient été proposées depuis l'invention de la première technique en 1971, aucune d'entre elles n'a été acceptée comme méthode standard en raison des diverses limitations inhérentes à la technique.

Dans la SLA, maladie affectant à la fois les UMN et les LMN, des mécanismes corticaux et périphériques ont été proposés pour expliquer les anomalies de l’onde F. Une augmentation du nombre d'ondes F de répéteur en présence d'une implication clinique de l'UMN a été rapportée dans la SLA. En revanche, il a été constaté que les muscles atrophiés, plus marqués dans la région thénar, généraient davantage d’ondes F de répéteur, ce qui concorde avec le phénomène de division de la main qui se produit dans la même maladie.

Globalement, le mécanisme de génération des ondes de répéteur est toujours discuté.

Dans la présente étude, les auteurs visaient à étudier les ondes F répétées dans les muscles thénar et hypothénar des patients atteints de SLA et leur corrélation avec d’autres marqueurs électrophysiologiques afin de mieux comprendre la dominance du dysfonctionnement de l’UMN ou du LMN dans le mécanisme de leur émergence.

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de neurones moteurs inférieurs.

En réponse à la perte progressive de motoneurones, la réinnervation intervient pour compenser et les résultats de ces processus doubles établissent les caractéristiques diagnostiques de la SLA. Le nombre réduit de motoneurones dans la génération des ondes F donne lieu à un plus grand nombre d'ondes F de répéteur. D'autre part, les grandes ondes F et les ondes F géantes du répéteur ont été associées à des unités motrices ré-innervées.

Une étude antérieure avait montré que la fréquence des ondes F de répéteur était augmentée chez les patients atteints de SLA présentant des signes pyramidaux par rapport au groupe non pyramidal. Les auteurs ont donc divisé les groupes de patients en fonction de la présence ou de l’absence de signes pyramidaux et n’ont pas utilisé d’outil quantitatif pour déterminer l’atteinte du tractus cortico-spinal.

Les études sur les ondes F dans des maladies impliquant uniquement des UMN, telles que la sclérose en plaques et les maladies cérébrovasculaires, ont montré une augmentation de la persistance, de l’amplitude, de la durée et de la latence de l’onde F, mais aucune de ces études n’a étudié les ondes F répétées.

Selon leurs résultats, les scores de somme ALSFRS-R et MRC n’étaient pas corrélés avec les paramètres de répétition des ondes F. Ces scores cliniques fournissent une évaluation fonctionnelle globale chez les patients atteints de SLA.

De plus, le score ALSFRS-R UL, le sous-score de ALSFRS-R adressant la fonction des membres supérieurs, n'a également révélé aucune corrélation.

Ceci suggère que les scores cliniques reflètent moins la perte motoneuronale, probablement en raison de la capacité de compensation rémanente du système moteur, et que les ondes F de répéteur pourraient fournir une mesure antérieure de la dégénérescence des motoneurones, comme la plupart des méthodes électrophysiologiques consacrées à ce sujet.

Conclusion

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du réseau UMN.

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TDP-43 et Ataxie spinocérébelleuse type 31 (SCA31)

L'ataxie spinocérébelleuse (SCA) est une maladie génétique dégénérative progressive qui se présente sous une trentaine de formes différentes, chacune pouvant être considérée comme une affection neurologique à part entière. Il y a autant de personnes ayant un diagnostic d'ataxie spinocérébelleuse que de personnes ayant un diagnostic de SLA. SCA est héréditaire, progressive, dégénérative et souvent fatale. Curieusement pour une maladie dont l'origine est clairement génétique, il n'y a pas sur le marché de traitement efficace.

Une nouvelle publication étudie le rôle du TDP-43 dans certaines maladies neurodégénératives. TDP-43 agit comme un chaperon d'ARN contre les protéines toxiques.

SCA peut affecter n'importe qui à n'importe quel âge. Les symptômes comprennent des caractéristiques non cérébelleuses, telles que le parkinsonisme, la chorée, le pyramidalisme, les troubles cognitifs, la neuropathie périphérique, les convulsions, entre autres. Comme avec les autres formes d'ataxie, le SCA entraîne fréquemment une atrophie du cervelet, une perte de coordination fine des mouvements musculaires entraînant un mouvement instable et maladroit, ainsi que d'autres symptômes.

Comme pour la SLA, les symptômes d'une ataxie varient selon le type et le patient. Dans de nombreux cas, une personne atteinte d’ataxie conserve sa pleine capacité mentale mais perd progressivement son contrôle physique.

Contrairement à la SLA, dont les causes ne sont pas claires, la plupart des types de SCA sont causés par un gène récessif ou dominant. Dans de nombreux cas, les personnes ne savent pas qu’elles sont porteuses d’un gène pertinent avant d’avoir des enfants qui commencent à montrer des signes de la maladie.

Kinya Ishikawa et Yoshitaka Nagai se sont intéressés à l'ataxie spinocérébelleuse de type 31 (SCA31), qui est l'un des troubles neurodégénératifs autosomiques dominants qui montre l'ataxie cérébelleuse progressive en tant que symptôme cardinal.

Cette maladie est provoquée par une répétition pentanucléotidique complexe longue de 2,5 à 3,8 kb (TGGAA), (TAGAA), (TAAAA) et (TAAAATAGAA) dans un intron du gène appelé BEAN1, qui est exprimé dans le cerveau et associé à Nedd4.

En comparant diverses répétitions de pentanucléotides dans ce locus particulier parmi les populations japonaises et caucasiennes de contrôle, il a été constaté que (TGGAA) était la seule séquence corrélée avec SCA31.

Cette répétition complexe réside également dans l'intron d'un autre gène, TK2 (thymidine kinase 2), qui est transcrit dans le sens opposé, indiquant que la répétition complexe est transcrite de manière bidirectionnelle sous forme de répétitions non codantes.

Dans le cerveau humain atteint de SCA31 avec la variante (UGGAA), il a été découvert que le transcrit BEAN1 de la mutation SCA31 formait des structures d’ARN anormales appelées foyers d’ARN dans les noyaux de cellules de Purkinje du cervelet.

Par BrainsRusDC - Travail personnel, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=64271015

Une analyse de réduction d'ARN a révélé par la suite que (UGGAA) se lie aux protéines de liaison à l'ARN TDP-43, FUS et hnRNP A2 / B1.

En fait, il a été constaté que TDP-43 co-localisait avec des foyers d’ARN dans des cellules de Purkinje SCA31 humaines. Pour disséquer la pathogenèse de (UGGAA) dans SCA31, les auteurs ont généré des modèles de mouches transgéniques de type SCA31 en surexprimant les répétitions de pentanucléotide du complexe SCA31 chez Drosophila. Ils ont découvert que la toxicité de (UGGAA) dépend de la longueur et du niveau d'expression et qu'elle était atténuée par la co-expression de TDP-43, FUS et hnRNP A2 / B1. Une enquête plus approfondie a révélé que le TDP-43 améliore la toxicité (UGGAA) en corrigeant directement la structure anormale de (UGGAA).

Cela les a amenés à proposer que TDP-43 agisse en tant que chaperon d'ARN contre les substances toxiques (UGGAA) n. D'autres recherches sur le rôle des protéines de liaison à l'ARN en tant que chaperons d'ARN pourraient fournir une nouvelle stratégie thérapeutique pour SCA31, voire pour d'autres protéopathies de type TDP-43.

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Le contrôle normal de la sécrétion d'insuline et de glucagon par les îlots pancréatiques est essentiel au maintien de l'homéostasie de la glycémie et devient défectueux pour toutes les formes de diabète sucré. Il y a des relations mal comprises entre la SLA et le diabète, tout comme il y en a entre la SLA et le cancer. Nous savons depuis longtemps qu'environ la moitié des malades atteints de SLA sont insulino-résistants. C'est aussi le cas dans d'autres maladies neuro-dégénératives comme Alzheimer ou la maladie de Kennedy. Un article récent implique un neuro-transmetteur dans la régulation de l'insuline.

Le rôle du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide γ-aminobutyrique) dans le contrôle de la sécrétion de cellules d'îlots pancréatiques est connu depuis longtemps. Le GABA soit libéré dans les cellules β pancréatiques à la fois par des microvésicules de type synaptique et par de grandes vésicules centrales denses sous le contrôle du glucose, et l'acide aminé sécrété empêche ensuite la libération de glucagon par les cellules α4.

Source: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery

En agissant en tant que messager autocrine et en se liant à ses récepteurs sur les cellules β, le GABA peut également freiner la sécrétion d'insuline. Cependant il n'était pas compris, comment le neurotransmetteur pouvait entrer ou sortir de la cellule à travers la membrane plasmique. Menegaz et ses collaborateurs montrent dans leur article, que le GABA est principalement présent dans îlots humains dans le cytosol des cellules β et δ, mais non des cellules α. En outre, les auteurs ont constaté une diminution des taux de GABA dans des échantillons de patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, contribuant ainsi potentiellement à la libération exagérée de glucagon observée dans ces maladies. Bien que cela n'ait pas été signalé dans cette étude, les patients atteints de SLA ont des taux de GABA dans le cortex moteur nettement inférieurs à ceux des personnes en bonne santé.

Un aspect important de la nouvelle étude réside dans l’identification de médiateurs moléculaires probables de l’absorption et de la libération de GABA par les cellules β. En recherchant dans des bases de données publiées des protéines connues transportant le GABA, les auteurs ont montré que TauT était à la fois exprimé de manière détectable et localisé à la membrane plasmique dans les cellules β humaines. Un autre transporteur, le membre de la famille Slc LAT2, a également été impliqué en tant que transporteur d’un mimétique du GABA.

Les auteurs ont ensuite exploré le rôle potentiel du GABA intra-îlot dans le contrôle de la sécrétion d’hormones, montrant ainsi qu'une diminution de la synthèse de GABA par des cellules β, augmente la sécrétion d'insuline. À l'inverse, le GABA ajouté de manière exogène diminue la sécrétion d'insuline dans les cellules β stimulées par le glucose.

De manière transitoire, les travaux suggèrent un nouveau potentiel thérapeutique pour le traitement du GABA dans le diabète. Dans le diabète de type 2, les agonistes (ou les inhibiteurs du métabolisme du GABA) peuvent moduler la sécrétion d'insuline. Cependant, dans le diabète de type 1, dans lequel les cellules β ont été détruites, les antagonistes du GABA pourraient stimuler la sécrétion de glucagon et améliorer le risque d'hypoglycémie mettant la vie en danger.

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Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.

Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.

Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.

Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.

Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.

TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.

La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression

Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.

L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.

Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.

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SLA et cancer

Il existe un mystère persistant sur les mécanismes causatifs de la SLA. Les travaux intenses depuis deux décennies, sur la SOD1 n’ont pas aidé à comprendre de manière concluante son lien avec la maladie. De nombreuses mutations de SOD1 produisent des phénotypes de SLA très similaires. Mais ces mutations n'ont pas empêché les neurones de fonctionner correctement pendant plusieurs décennies, de sorte qu'il est difficile de les invoquer pour expliquer l'apparition de la maladie. Même s'il y a moins de travaux scientifique concernant FUS ou TDP-43, car leur découverte est plus récente, le mystère est également complet sur la manière dont une protéine TDP-43 non mutée et mal localisée dans le cytoplasme, pourrait tuer un neurone. Le seul cas évident est celui de C9orf72, où les répétions de dipeptide, ne pourrait manifestement pas produire de protéine fonctionnelle. Cependant même dans ce cas, on ignore pourquoi la SLA se déclare seulement à un âge avancé.

PARP est impliqué dans la réparation de l'ADN

Il y a un lien troublant entre le cancer et la SLA, par exemple il y a une relation inverse entre l'apparition du cancer et l'apparition de la SLA. Les médicaments contre la SLA ont également des propriétés anticancéreuses. Donc, il n’est peut-être pas surprenant qu’ils puissent partager une cause fondamentale: des défauts dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Les poly-ADP-ribose polymérases (PARP) interviennent dans la réparation de l'ADN, tout comme FUS ou TDP-43.

Lors de dommages à l'ADN ou de stress cellulaire, les PARP sont activés, entraînant une augmentation de la quantité de poly-ADP-ribose et une diminution de la quantité de NAD+.

La mauvaise localisation de FUS et TDP-43 dans le cytoplasme inhibe le mécanisme de réparation de l’ADN

FUS et TDP-43 jouent tous deux un rôle dans le traitement de l'ARN, y compris l'épissage, la transcription et le transport. L'implication de FUS et de TDP-43 dans la réponse aux dommages du génome cellulaire a été découverte récemment. Dans les neurones sains, le FUS protège le génome en facilitant le recrutement dépendant de PARP-1. Les auteurs rapportent que TDP-43 est un composant essentiel de la voie de réparation de rupture d'ADN à double brin (ADN) médiée par une jonction d'extrémité (NHEJ). TDP-43 est rapidement recruté sur les sites d'ADN à double brin pour interagir de manière stable avec les facteurs DDR et NHEJ, agissant en particulier comme un échafaudage pour le recrutement du complexe XRCC4-ADN ligase 4 isolant aux sites DSB. En effet, la présence de fragmentation de TDP-43 et son agrégation dans des échantillons de SLA est fortement corrélées à la présence de PARP-1 et de caspase-3 clivées.

Au cours de l'apoptose, la PARP se déplace vers le cytoplasme

Les caspases sont une famille de protéases de la cystéine qui jouent un rôle essentiel dans la mort cellulaire programmée. Cette protéase clive PARP-1 en deux fragments, la laissant complètement inactive, afin de limiter la production de poly-ADP-ribose. L'un de ses fragments migre du noyau vers le cytoplasme et est considéré comme une cible de l'auto-immunité. Au début de l'année 2019, il a été constaté qu'une dysrégulation de la PARylation pourrait contribuer à la pathogenèse de la SLA en favorisant l'agrégation des protéines.

Bien que la PARylation se produise principalement sur les protéines PARP, l'association de la PAR aux granules liées à la SLA a été observée.

Chaine causale de la SLA

Les résultats des scientifiques relient donc la pathologie de TDP-43 à une réparation altérée du DSB et à une signalisation persistante du DDR dans les maladies du motoneurone, et suggèrent que les thérapies ciblées sur la réparation du double brin d'ADN, pourraient améliorer l'instabilité du génome induite par la toxicité du TDP-43 dans les maladies du motoneurone.

En résumé:

• Des mutations de FUS ou de TDP-43 rendraient inefficace la réparation de l'ADN.
• L'intervention de PARP réparerait cet ADN et transfèrerait TDP-43 dans des granules localisés dans le cytoplasme.
• Cela aggraverait encore les problèmes de réparation de l'ADN.

Un possible méchanisme thérapeutique

Ces nouvelles découvertes permettent de mieux comprendre comment un défaut de réparation de l’ADN peut être associé à la neurodégénérescence FUS et/ou TDP-43, et soulève la question de savoir si la résolution des problèmes de ligature de l’ADN serait une voie prometteuse pour la mise au point de traitements neuroprotecteurs.

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